Innovation in antimicrobial resistance: development of new antimicrobials and coadjutants to successfully treat bacterial infections [Innovazione nella resistenza antimicrobica: sviluppo di nuovi antimicrobici e coadiuvanti per trattare in modo efficace le infezioni batteriche]

The growing resistance of bacterial pathogens to antimicrobial agents presents a significant challenge to public health, leading to increased rates of illness and death. Drug-resistant strains of Gram-positive and Gram-negative bacteria are becoming increasingly difficult to manage, with some no longer responding to conventional antibiotics. The current situation is characterized by the limited availability of effective treatments, the absence of successful preventive strategies, and insufficient progress in developing new antibiotics, emphasizing the necessity for innovative therapies and alternative antimicrobial approaches. In response to this, this thesis explores several strategies to overcome bacterial resistance. This study focuses on identifying novel inhibitors targeting the zinc-dependent active sites of metallo-β-lactamases (MBLs). By synthesizing dipeptides and pyridine derivatives, and investigating various drugs and chelators, the research analyzed potential adjuvants to restore β-lactam antibiotic efficacy and address resistance in bacterial strains producing MBLs enzymes. Moreover, this work evaluates drug delivery systems based on cyclodextrins for their ability to enhance antibiotic targeting and different cyclodextrin polymers as potential carriers and adjuvants to enhance the effectiveness of current antibiotics. The final avenue of research centers on the design and synthesis of hyaluronic acid conjugated with peptide antibiotics. These systems were studied for their potential use in wound healing applications.

L’aumento della resistenza dei patogeni batterici agli agenti antimicrobici costituisce una grave minaccia per la salute pubblica, determinando un incremento dei tassi di malattia e morte. I ceppi di batteri Gram-positivi e Gram-negativi resistenti ai farmaci stanno diventando sempre più difficili da contrastare. Alcuni di essi mostrano resistenza anche ai più convenzionali antibiotici. La situazione attuale è caratterizzata dalla limitata disponibilità di trattamenti efficaci, dall'assenza di strategie preventive adeguate e dagli insufficienti progressi nello sviluppo di nuovi antibiotici. Questa situazione evidenzia la necessità di terapie innovative e di approcci alternativi. In questo contesto, la presente tesi si propone di esplorare diverse strategie volte a superare la resistenza batterica. Lo studio si concentra sull'identificazione di nuovi inibitori che hanno come target i siti attivi dipendenti dallo zinco delle metallo-β-lattamasi (MBL). A tale scopo, sono stati sintetizzati dipeptidi e derivati piridinici, che insieme a diversi farmaci e biochelanti, sono stati studiati come potenziali coadiuvanti per ripristinare l'efficacia degli antibiotici β-lattamici e superare la resistenza nei ceppi batterici produttori di MBLs. Inoltre, sono stati analizzati sistemi di somministrazione di farmaci basati su ciclodestrine, selezionate per la loro capacità di migliorare il targeting degli antibiotici. Diversi polimeri di ciclodestrina sono stati selezionati come potenziali carrier e coadiuvanti per potenziare l'efficacia degli antibiotici attualmente in uso. Infine, l’ultimo filone di ricerca ha riguardato la progettazione e la sintesi di polimeri di acido ialuronico coniugato con antibiotici peptidici, destinati a favorire la guarigione di ferite.