CARDIOVASCULAR AND METABOLIC ADAPTATION TO PREGNANCY IN SPONTANEOUSLY HYPERTENSIVE RATS

Molti ormoni sono coinvolti nell'omeostasi dell'organismo innescando e sostenendo meccanismi di protezione e di adattamento in risposta a cambiamenti fisiopatologici e a stress metabolici, fisici, infiammatori, infettivi sia acuti che cronici. La comprensione dei meccanismi eziologici e fisiopatologici, che sottendono ad una determinata patologia, ਠpossibile anche grazie all'utilizzo di animali da esperimento geneticamente modificati che riproducono diverse patologie (es. diabete, obesità ). In particolare i ratti spontaneamente ipertesi (SHR) di Okamoto e Aoki (1963) sono stati ampiamente utilizzati per lo studio dell'ipertensione, costituendo un valido modello dell'ipertensione essenziale nell'uomo. L'obiettivo del nostro studio ਠstato quello di ottenere un modello animale di gravidanza associata ad ipertensione, per poter correlare tali complicanze a modificazioni ormonali, metaboliche e cardiovascolari utilizzando ratti normotesi Wistar-Kyoto (WKY) come animali di controllo. La gravidanza rappresenta uno stato ipermetabolico associato ad un'alterazione dell'attività  neuroendocrina. Alcuni ormoni sono prodotti dalla stessa unità  materno-fetale, dove la placenta ricopre un importante ruolo endocrino e neuroendocrino: alcuni ormoni placentari, secreti nel torrente circolatorio e nel liquido amniotico, sono identici dal punto di vista biochimico e funzionale a diverse sostanze prodotte in organi e tessuti sia centrali che periferici. Tra questi ormoni la leptina e la ghrelina, inizialmente considerati soltanto dei messageri metabolici sembrano ricoprire dei ruoli importanti sia durante la gravidanza che negli stati patologici ad essa associati come l'ipertensione. Tra i vari fattori vasomotori che regolano la pressione sanguigna, il sistema renina-angiotensina (RAS) gioca certamente un ruolo importante. Il RAS con il suo principale componente, l'angiotensina II (Ang II), prende parte all'omeostasi elettrolitica, al mantenimento del tono vascolare ed al rimodellamento cardiovascolare. Nello stato gravidico, oltre al RAS a livello renale, vi ਠun RAS tissutale nell'unità  uteroplacentare che gioca un ruolo importante nella regolazione del flusso placentale. L'ipertensione ਠanche associata ad un incremento del rischio di danno tissutale che puಠessere mediato dalla disfunzione endoteliale, dal processo infiammatorio in corso, dalla sovrapproduzione di radicale superossido e di altre specie reattive dell'ossigeno nel sistema cardiovascolare e nel tessuto renale. Nonostante nelle ratte ipertese durante la gravidanza si riscontri un aumento del peso corporeo, dell'assunzione di cibo della massa grassa e dell'ipertrigliceridemia significativamente maggiore rispetto alle normotese, ਠstato evidenziato nelle SHR-gravide una riduzione dei livelli di leptina circolanti ed una significativa riduzione della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca in prossimità  del parto. Inoltre le ratte SHR presentano livelli di leptina, considerata oggi al pari di una citochina proinfiammatoria, pi๠bassi rispetto a quelli dei controlli normotesi. Inversamente la leptina, come messaggero metabolico, viene maggiormente espressa nella placenta delle SHR, suggerendo un ruolo autocrino e paracrino dell'ormone nella regolazione della funzionalità  placentare, della crescita fetale e nel mantenimento della gravidanza. L'espressione del recettore della leptina ਠminore a livello ipotalamico nelle SHR evidenziando quindi una resistenza centrale all'ormone che puಠgiustificare l'iperfagia osservata nel ceppo di ratti iperteso. Inolte i ratti SHR al termine della gravidanza mostrano un aumento della ghrelina plasmatica associata ad una riduzione della pressione sistolica e della frequenza cardiaca, confermando la correlazione negativa tra questi parametri già  precedentemente evidenziata in diversi studi clinici. Quindi la leptina e la ghrelina possono reciprocamente interagire nella regolazione centrale del bilancio energetico e del sistema cardiovascolare. I meccanismi adattativi che sottendono al miglioramento dello stato ipertensivo osservato nelle ratte ipertese gravide sono stati da noi correlati a modificazioni renali dell'espressione dei recettori dell'Ang II (una riduzione di AT1 ed un aumento di AT2) e ad una riduzione dello stress ossidativo a livello renale e cardiaco (diminuzione della perossidazione lipidica e della nitrosilazione delle proteine renali) e dei parametri infiammatori. In particolare ਠstato evidenziato a livello renale una diminuzione dell'attivazione del fattore trascrizionale NF-kB, a monte della regolazione dell'espressione di diversi geni pro-infiammatori. Tutti i cambiamenti omeostatici da noi evidenziati nelle ratte ipertese sia di tipo metabolico che di prevenzione del danno tissutale denotano un effetto protettivo della gravidanza al fine di preservare il benessere materno e fetale.