Effetti dell'inibizione di Tanchirasi in linee cellulari di Medulloblastoma umano

Tanchirasi (TNKS) ਠun membro della superfamiglia delle PARP (Poli ADP-Ribosio Polimerasi). TNKS ਠcoinvolta nella stabilizzazione della subunità  catalitca del complesso proteico DNA-PK (protein chinasi DNA-dipendente), la DNA-PKcs. Questa proteina ਠfondamentale per il corretto funzionamento del meccanismo di riparo del DNA chiamato "Saldatura Non Omologa delle Estremità " (NHEJ). La deplezione di TNKS induce una degradazione della DNA-PKcs e una maggiore sensibilità  alle radiazioni ionizzanti (RI). TNKS ਠinoltre un regolatore negativo di axina e di conseguenza un attivatore del pathway di WNT; l'inibizione quindi di TNKS induce anche una inibizione del pathway di WNT. Alterazioni in questo signalling si riscontrano frequentemente nel Medulloblastoma (MB), il tumore cerebrale embrionale pi๠comune dell'infanzia. La radioterapia post-operatoria risulta essere molto efficacia in questa neoplasia, ma causa gravi effetti collaterali e un terzo dei pazienti presenta radioresistenza intrinseca. Un'importante sfida per la ricerca ਠquindi l'aumento della radiosensibilità  tumorale. In questo lavoro, abbiamo studiato gli effetti dell'inibizione farmacologica di TNKS in linee cellulari di MB umano, mediante la small molecule XAV939, potente e specifico inibitore di TNKS. Il trattamento con XAV939 induce una consistente inibizione della capacità  proliferativa e clonogenica, non correlata ad un aumento della mortalità  cellulare, indicando una bassa tossicità  legata alla molecola. Il co-trattamento di XAV939 e RI (?-ray, dose 2 Gy) causa una ulteriore inibizione della proliferazione cellulare e della capacità  di formare colonie. Abbiamo inoltre constatato, mediante Neutral Comet Assay, una minore efficacia nel riparo del DNA in cellule irradiate trattate con XAV939, indicando un effettivo aumento della radiosensibilità  in cellule di MB trattate con l'inibitore di TNKS. L'aumentata mortalità  cellulare in cellule tumorali trattate con XAV939 e RI ha confermato la nostra ipotesi. Il nostro studio in vitro indica come TNKS possa essere un utile target terapeutico per rendere pi๠efficace l'attuale terapia contro il MB.