ANTIMALARIAL MARINE ENDOPEROXIDES. ISOLATION, SYNTHESIS, AND INVESTIGATION ON THE MECHANISM OF ACTION.

L'attività  di ricerca portata avanti nel corso del triennio del Dottorato si ਠinserita nell'ambito di un progetto di ricerca già  avviato e volto all'approfondimento dell'attività  antimalarica della plakortina, una molecola a scheletro endoperossidico precedentemente isolata da una spugna caraibica, Plakortis simplex. In questo ambito,ਠstato innanzitutto approfondito il meccanismo d'azione di questa molecola attraverso calcoli computazionali ed analisi dei prodotti ottenuti in seguito a reazione con cloruro ferroso. Ne ਠrisultato un modello farmacoforico per l'interazione della plakortina, e di altri 1,2-diossani correlati, con l'eme, successiva produzione di rdicali all'ossigeno ed al carbonio ed infine interazione con il target. Questo modello ਠstato poi molto prezioso per guidare gli studi successivi ed interpretare i risultati ottenuti. In particolare, proprio sulla base di questo modello preliminare sono state progettate delle molecole a scheletro diossanico semplificato che mantenessero la possibilità  di interagire con l'eme e produrre molecole tossiche per il plasmodio. E' stata quindi progettata e realizzata la sintesi di una serie di derivati endoperossidici proponendo uno schema sintetico semplice ed efficiente. Alcuni tra i prodotti ottenuti hanno mostrato un'ottima attività  antimalarica in vitro e sono candidati alla sperimentazione in vivo su animali. Accanto a questo lavoro sintetico ਠstato svolto, un classico lavoro di chimica delle sostanza naturali, volto all'isolamento di metaboliti ad attività  antimalarica da fonti naturali. Dalla specie Plakortis sp. di origine indonesiana, sono stati estratti una serie di nuovi derivati perossichetalici correlati alla plakortina. La stereochimica di questi composti ਠstata determinata grazie alla preparazione di derivati semisintetici. La valutazione della loro attività  farmacologica ha rivelato interessanti relazioni struttura-attività  per questa classe di composti antimalarici. Infine, nell'ambito dell'analisi chimica di organismi marini di origine Indonesiana,sono stati isolati e caratterizzati una serie di nuovi metaboliti secondari. In particolare, ਠstato isolato un nuovo derivato piridinico, denominato simplexidina, da Plakortis simplex ed un poliene acido, denominato acido aurantoico, da Theonella swinhoei. Sempre da questo organismo ਠstato isolato il nuovo sterolo deidroconicasterolo.