Generazione di modelli murini per lo studio dei processi di tumorigenesi

Il cancro al polmone ਠla principale causa di morte per cancro sia negli uomini che nelle donne, con pi๠di un milione di decessi all'anno. Recentemente, ਠstata identificata una mutazione attivante di AKT1 in diversi tumori. La mutazione ਠcausata dalla transizione G>A del nucleotide 49 esone 4. Tale mutazione comporta la sostituzione amminoacidica di un acido glutammico (E, residuo acido) con una lisina (K, residuo basico) in posizione 17 (E17K). La forma AKT1-E17K determina un cambio conformazionale del dominio PH favorendo cosi la traslocazione di AKT1 in membrana e, di conseguenza, un incremento dell'attività  chinasica. In particolare la mutazione ਠstata identificata nel cancro alla mammella (8%), colon retto (6 %) e ovaio (2%). Nel cancro polmonare questa mutazione ਠstata riportata con una frequenza compresa tra 0.6-2%. Il suo ruolo nello sviluppo del cancro al polmone resta ancora controverso. Nello studio descritto sono state valutate le proprietà  oncogeniche del mutante Akt1-E17K attraverso la generazione di un ceppo murino knock-in condizionale in cui il mutante Akt1 E17K ਠsotto il controllo del locus Rosa 26. Dati ottenuti in vitro dimostrano che la forma mutata di Akt1 ਠcapace di trasformare cellule epiteliali polmonari umane in vitro. Nel modello murino generato (R26-Akt1 E17K) abbiamo verificato: che l'induzione di espressione del mutante di Akt1 nell'epitelio polmonare induce ad alta frequenza la presenza di iperplasia moderata o grave dei bronchi e/o dei bronchioli terminali. A lungo termine, sebbene a bassa frequenza, le lesioni iperplastiche progrediscono in carcinoma. L'attivazione del pathway di Akt puಠessere considerato un evento precoce che poi successivamente favorisce la progressione tumorale. Inoltre il mutante ਠin grado di cooperare con mutazioni di Kras indotte da un carcinogeno chimico (l'uretano). AKT1-E17K ਠda considerarsi un oncogene che puಠtrasformare le cellule epiteliali polmonari ed avviare processi di tumorigenesi nel polmone in vivo. La bassa frequenza di mutazioni Akt1 nei pazienti affetti da cancro al polmone (0,5-2%) potrebbe essere spiegata proprio dal fatto che la sua potenza oncogenica valutata nel ceppo R26 ਠapparentemente pi๠debole di quella di altri oncogeni che agiscono nel polmone come i mutanti di EGFR , KRAS o PIK3CA.