Analisi molecolare e correlazione genotipo-fenotipo in pazienti con deficit di Antitrombina dell'Italia Meridionale

Abbiamo sequenziato il gene SERPINC 1 in 26 pazienti (15F, 11 M) con deficit di Antitrombina (22 tipo I, 4 tipo II), appartenenti a 18 diverse famiglie, tra loro non imparentate, tutte provenienti dall'Italia meridionale. Mutazioni in eterozigosi sono state identificate in 15 famiglie su 18 (83.3%). Tra queste 8 erano mutazioni “novel”, cioਠdi nuovo riscontro e dunque mai descritte prima in letteratura. 7 mutazioni chiaramente portavano ad un'alterata sintesi proteica (4 frameshift, 1 non-stop, 1 mutazione di splicing e 1 con delezione di 21 paia di basi). Una mutazione, presente in un singolo paziente, era una mutazione missense che sembra essere la causa del deficit di AT perchà©: a) ਠassente in 100 cromosomi nei controlli; b) essa coinvolge un aminoacido altamente conservato la cui sostituzione si pensa che possa alterare l'attività  antitrombinica; c) nessuna altra mutazione ਠstata identificata nel paziente in questione. Mutazioni gravi (es. nonsense, frameshift, delezioni) sono state evidenziate nei pazienti con deficit di AT di tipo I. Al contrario, nei pazienti con deficit di AT di tipo II, 3 mutazioni su 4 erano di tipo missense; la quarta mutazione identificata portava ad uno shift di 19 nucelotidi nel codone di stop. In aggiunta al tipo di mutazione riscontrata, la coesistenza con altri fattori di rischio predisponenti aiuta a comprendere la severità  del quadro clinico nei pazienti con deficit di tipo I (età  del primo evento, rischio di recidive durante la profilassi). Nelle 5 famiglie in cui vi era pi๠di un componente affetto, ਠstato osservato lo stesso genotipo e un'espressione clinica concordante. Possiamo concludere che le basi molecolari del deficit di AT nel Sud Italia sono diverse se comparate ad altre aree geografiche, e che l'analisi molecolare e lo studio degli effetti della mutazione sul fenotipo possono aiutare a predire l'espressione clinica della malattia.