I linfociti T regolatori nella patologia epatica da HCV: dall'epatite cronica al trapianto

La storia naturale dellࢠepatopatia HCV-relata passa dallࢠepatite cronica alla cirrosi ed eventualmente allࢠepatocarcinoma fino ad arrivare alla possibile necessitàƒ del trapianto di fegato. HCV non esercita citolisi diretta, pertanto i fattori immunologici giocano il duplice ruolo di determinare lࢠevoluzione dellࢠinfezione e il danno epatico. Allࢠinterno del sistema immunitario esistono linfociti in grado di inibire lࢠattivazione delle cellule effettrici modulando la risposta immunitaria; la popolazione regolatoria meglio conosciuta àƒ¨ costituita dai cosiddetti T-reg caratterizzati dal fenotipo CD4+CD35hiFoxp3+. Scopo di questo studio àƒ¨ stato determinare fenotipo e funzione dei T-reg, valutandone le correlazioni con caratteristiche cliniche e parametri biochimici e virologici, nelle diverse fasi della malattia epatica da HCV, a partire dallࢠepatite cronica, passando per la cirrosi, lࢠepatocarcinoma e terminando con il follow-up post-trapianto di fegato. Sono stati reclutati 80 pazienti con infezione cronica da HCV non in trattamento antivirale, di cui 52 con epatite cronica, 12 con cirrosi e 16 con epatocarcinoma. Di questi, 11 sono andati incontro a trapianto di fegato e sono stati poi seguiti fino a 36 mesi di follow up. Ventinove soggetti avevano transaminasi persistentemente nella norma e 28 mostravano ALT costantemente oltre 2.5x i valori normali. Quaranta donatori di sangue sono stati utilizzati come controlli sani. Marcatori di superficie (CD4, CD25) ed intracellulari (Foxp3) sono stati valutati in citofluorimetria su sangue intero periferico per tutti i soggetti al basale ed ogni 2-4 settimane dopo trapianto. In una quota di pazienti i T-reg sono stati estratti dai linfociti del sangue periferico con metodi immunomagnetici e la loro funzione valutata come percentuale di inibizione di proliferazione e produzione di IFN-? da parte delle cellule bersaglio CD4+CD25- in esperimenti di co-coltura effettuati al basale e dopo 24-36 settimane dal trapianto. La percentuale di T-reg e lࢠespressione del Foxp3 sono risultate aumentate nei soggetti con HCV rispetto ai controlli sani, in particolare in coloro con cirrosi, HCC e nei pazienti con transaminasi normali indipendentemente dallo stadio di malattia, correlando inversamente con i livelli di transaminasi e direttamente con il punteggio MELD. La produzione di IFN-? àƒ¨ incrementata in tutti i pazienti HCV ma efficacemente controllata solamente dai T-reg dei pazienti con transaminasi normali. Dopo il trapianto di fegato, si verifica una precoce e reversibile riduzione delle T-reg circolanti. Alla 24ma e 36ma settimana dal trapianto la percentuale dei T-reg circolanti àƒ¨ sovrapponibile al basale e i loro effetti, sia in termini di proliferazione che di produzione di IFN-?, sulle cellule bersaglio, giàƒ dotate di una ridotta attivitàƒ intrinseca, appaiono particolarmente incisivi. In conclusione, lࢠepatopatia cronica da HCV àƒ¨ caratterizzata da una popolazione di T-reg espansa che peràƒ², con lࢠeccezione dei soggetti con transaminasi normali, non appare in grado di limitare il danno epatico immuno-mediato e potrebbe favorire lo sviluppo e la crescita di lesioni tumorali nei pazienti con malattia avanzata. Il trapianto di fegato, probabilmente a causa della terapia immunosoppressiva, si associa ad un marcato e transitorio declino dei T-reg le cui numerositàƒ e funzione vengono completamente recuperate a sei mesi dallࢠintervento. La migliore conoscenza dei meccanismi alla base delle cinetica e della funzione delle cellule regolatorie potràƒ fornire utili strumenti per il loro utilizzo come adiuvanti nella terapia dellࢠepatopatia cronica HCV relata.