Ruolo delle alterazioni mitocondriali indotte dall'ipossia nella patogenesi della malattia di alzheimer

Le alterazioni della funzionalità  mitocondriale detengono un ruolo cruciale nella patogenesi della malattia di Alzheimer (AD), sostenendo il processo neurodegenerativo attraverso meccanismi quali la riduzione della disponibilità  energetica e la iperproduzione di ROS. Alle numerose ipotesi di patogenesi dell'AD, si ਠrecentemente affiancata la cosiddetta ipotesi vascolare. Nei soggetti AD ਠstata riscontrata una significativa riduzione della disponibilità  di ossigeno a livello neuronale (ipossia neuronale). Da numerosi studi ਠpoi emerso che l'ipossia gioca un ruolo fondamentale nello sviluppo dell'AD contribuendo a pi๠vie patogenetiche contemporaneamente. Tuttavia, non sono stati ancora chiariti tutti i meccanismi attraverso cui l'ipossia esplica la sua azione di danno. Lo scopo di questo studio ਠstato quello di contribuire a chiarire il ruolo patologico dell'ipossia nell'AD, analizzando principalmente le alterazioni della funzionalità  mitocondriale indotte dalla riduzione della disponibilità  di ossigeno. Nella prima fase dello studio cellule PC12 sono state coltivate in presenza di ?-amiloide e ipossia. In questo modello abbiamo osservato un potenziamento dei fenomeni di deplezione dell'ATP e di generazione delle ROS indotti dalla A? quando anche l'ipossia era presente come fonte di danno cellulare, ipotizzando per i due fattori un effetto congiunto di tipo additivo. Nella seconda fase abbiamo esposto all'ipossia fibroblasti prelevati da pazienti AD portatori di mutazioni a carico dei geni APP e PSEN. La presenza di mutazioni predisponenti ad un fenotipo AD era in grado di determinare un danno bioenergetico e ossidativo. Le alterazioni bioenergetiche riscontrate in normossia risultavano ulteriormente potenziate quando i fibroblasti erano coltivati in ipossia, mentre lo stato di stress ossidativo veniva evidenziato solo in condizioni ipossiche. Sulla base dei risultati finora conseguiti si puಠipotizzare che uno dei meccanismi attraverso cui l'ipossia esplica la sua azione di danno nella AD, possa essere dovuto alla capacità  di potenziare ulteriormente le alterazioni della funzionalità  mitocondriale.