SM13 regola l'interazione MDM2 - P53: effetti sul cancro e sul danno vascolare

Background: p53 ਠun noto soppressore tumorale che agisce regolando l'apoptosi in risposta al danno cellulare, regolando diversi meccanismi all'interno della cellula, come l'arresto del ciclo cellulare e l'apoptosi mitocondriale indipendentemente dalla sua attività  trascrizionale. Recentemente sono stati sintetizzati due nuovi composti (ISA27 e SM13), che bloccano l'interazione MDM2-p53 e sono in grado di indurre apoptosi in cellule tumorali p53 wild-type (wt). Inoltre ਠnoto che p53 ਠattivo nelle lesioni iperplastiche vascolari, nelle quali induce l'apoptosi delle cellule muscolari lisce (VSMC). Lo scopo di questo studio ਠstato quello di verificare l'efficacia di questi composti in tumori generati da una forma mutata del gene p53 senza attività  trascrizionale (p53mt), e se p53 possa essere un target terapeutico per il trattamento di malattie vascolari, alla base delle quali vi ਠuna iperproliferazione delle cellule vascolari lisce. Metodi: in vitro ਠstata valutata l'efficacia dei peptidi in linee cellulari tumorali con il gene p53wt, p53 mutato (p53mt) e p53 knock out (p53ko), e nella linea cellulare VSMC. Lo studio in vivo ਠstato eseguito in topi nudi Balb/c. Risultati: Sia ISA27 che SM13 riducono la proliferazione cellulare ed inducono apoptosi in vitro in cellule p53wt e p53mt, suggerendo che il meccanismo d'azione ਠp53 dipendente, non avendo alcun effetto nella linea tumorale p53ko, ma ਠindipendente dall'attività  trascrizionale di p53. In vivo, ISA27 e SM13 inducono morte cellulare in maniera dose dipendente attraverso l'attivazione della via apoptotica mitocondriale. In partiolare SM13 ਠpi๠efficace di ISA27 nel ridurre la crescita del tumore. Nelle VSMC, il trattamento con SM13 ਠrisultato efficace nel ridurre l'interazione p53/MDM2 ed aumentare i livelli di p53. Inoltre, in queste cellule SM13 inibisce la proliferazione cellulare e la sintesi del DNA ed ਠin grado in vitro, di indurre apoptosi p53 †" dipendente. Conclusione: Il nostro studio propone SM13 come composto anti-tumorale da utilizzare per il trattamento di tumori p53 dipendenti, anche in assenza di attività  trascrizionale p53, e dimostra l'efficacia di SM13 nel ridurre la proliferazione delle VSMC, attraverso l'attivazione di un pathway apoptotico p53-dipendente, suggerendo il suo impiego in malattie vascolari iperproliferative, quali aterosclerosi e restenosi.