Progettazione, sintesi e valutazione farmacologica di ligandi del recettore PAR-1: nuovo approccio terapeutico delle cardiovasculopatie

Il mio lavoro di dottorato riguarda la progettazione e la sintesi di composti ad attività  antagonista sul recettore PAR-1, attivato dalla trombina. L'obiettivo ਠstato quello di sintetizzare farmaci con meccanismo d'azione antinfiammatorio, da poter impiegare nel trattamento di patologie cardiovascolari. Tutti i prodotti sintetizzati presentano uno scaffold eterociclico, opportunamente funzionalizzato con una molecola di natura peptidica. Nelle prime serie di composti ਠstato scelto come scaffold il nucleo indolico, in quanto presenta i requisiti spaziali e funzionali richiesti dal farmacoforo, ma nell'ultima serie tale nucleo ਠstato sostituito con un nucleo benzodiazepinico, che presenta differenti caratteristiche spaziali. Il frammento peptidico presenta un residuo aromatico variabile e l'Arg, presente anche nel ligando endogeno, come amminoacido basico. Inoltre, lo scaffold eterociclico ਠstato funzionalizzato con un gruppo benzilico ed uno metilen-pirrolidinico, al fine di rafforzare le interazioni con il recettore. La sintesi ਠstata condotta in soluzione a blocchi e la purificazione degli intermedi e dei prodotti finali ਠstata effettuata mediante RP-HPLC preparativo; la caratterizzazione ਠstata effettuata mediante spettrometria di massa ed NMR protonico. Tutte le molecole sono state successivamente saggiate al fine di valutare la loro capacità  di inibire la contrazione dell'anello di aorta di ratto. Alcuni dei composti sintetizzati sono risultati particolarmente attivi e su di essi sono stati effettuati ulteriori e pi๠approfonditi saggi farmacologici.