Biotecnologie molecolari per lo studio di un carrier di membrana coinvolto con lo sviluppo di malattie genetiche: il gene SLC26A3

La Cloridorrea congenita (CLD) ਠuna rara malattia genetica, a trasmissione autosomica recessiva, caratterizzata da diarrea profusa, acida, molto ricca di ioni cloruro, che si manifesta anche durante la vita intrauterina. Il †œgolden standard†� per la diagnosi ਠla presenza di polidramnios e distensione delle anse addominali nella vita intrauterina e, nel periodo postnatale, la presenza di diarrea non trattabile, con una concentrazione fecale di cloruro superiore a 90 mMol che supera la somma delle concentrazioni degli ioni sodio e potassio (gap cationico), assenza di bicarbonato e alta acidità  della massa fecale. La terapia si basa sulla somministrazione orale di elettroliti. La malattia ਠben nota in tre aree geografiche: Finlandia, Polonia e penisola Arabica, dove effetti fondatore, isolamento geografico e alto tasso di endogamia hanno favorito la propagazione di alleli malattia. In tutte le altre aree geografiche si hanno solo casi sporadici. La malattia ਠcausata da mutazioni nel gene SLC26A3 che codifica per uno scambiatore anionico Cl-/HCO3-, espresso dalle cellule caliciformi dell'intestino. A tutt'oggi, sono note circa una trentina di mutazioni a carico del gene SLC26A3 e causative di malattia. Da studi recenti, si ਠscoperto che la proteina SLC26A3 ਠun interattore della proteina CFTR, responsabile del cotrasporto di cloruro e bicarbonato in vari organi e apparati, molto nota perchà© il suo malfunzionamento determina una gravissima patologia nota come Fibrosi Cistica (CF). In questo studio sono stati analizzati 7 pazienti affetti da CLD e i loro genitori: di questi 2 sono di origine italiana, uno ਠoriginario dello Zimbabwe, 3 sono di origine marocchina e uno ਠdi origine statunitense. Per la prima volta sono stati studiati soggetti di origine italiana e uno di origine sud-africana. Inoltre, su uno dei pazienti di origine italiana ਠstata provata una nuova terapia sperimentale a base di butirrato. L'analisi molecolare ha permesso la completa caratterizzazione delle famiglie ed ha mostrato la presenza di ben 10 nuove varianti mai descritte in precedenza, di cui 7 esoniche, 2 introniche e una macrodelezione di un intero esone. L'analisi filogenetica mostra che sono stati colpiti tutti amminoacidi altamente conservati. La terapia sperimentale somministrata ad uno dei pazienti di origine italiana si ਠrivelata efficace, priva di effetti collaterali e a basso costo, aprendo cosଠuna nuova strada al trattamento farmacologico di questi pazienti. Obiettivi futuri sono: la caratterizzazione molecolare di un numero pi๠ampio di pazienti per una maggiore comprensione delle correlazioni genotipo-fenotipo; la somministrazione della nuova terapia ad un numero pi๠ampio di pazienti per verificarne l'effettiva efficacia; l'avviamento di uno studio di caratterizzazione molecolare di pazienti CF per indagare l'eventuale compartecipazione del gene SLC26A3 nella patogenesi di questa malattia.