Il dominio RH di GRK5 regola l'attività trascrizionale del fattore di trascrizione NFkB in vitro e in vivo:effetti sul cancro e sull'ipertrofia cardiaca

La famiglia delle GRK àƒ¨ conosciuta per la sua capacitàƒ di regolare lࢠattivitàƒ di recettori di membrana associati a proteina G (GPCR), mediante eventi di fosforilazione e desensibilizzazione del recettore. Negli ultimi anni, diversi studi hanno suggerito nuove funzioni cellulari per queste chinasi. àƒ stato infatti dimostrato che GRK5 àƒ¨ in grado di localizzarsi allࢠinterno del nucleo suggerendo una funzione nucleare per questa chinasi probabilmente di regolazione della trascrizione nucleare. Scopo di questo studio àƒ¨ stato quindi di valutare lࢠabilitàƒ di GRK5 di regolare lࢠattivitàƒ trascrizionale e, in particolare, abbiamo focalizzato la nostra attenzione sul fattore di trascrizione NFkB. Abbiamo dimostrato che GRK5 àƒ¨ in grado di regolare lࢠattivitàƒ trascrizionale di NFkB mediante lࢠinterazione con la proteina inibitoria IkBalpha. In particolare, GRK5, mediante il suo dominio RH, lega IkBalpha nel dominio amino-terminale e induce la traslocazione nucleare del complesso IkBalpha/NFkB. Tutto questo causa unࢠinibizione dellࢠattivitàƒ trascrizionale di NFkB. Abbiamo inoltre testato questo meccanismo in vivo in due diversi modelli di patologia in cui NFkB àƒ¨ costitutivamente attivo, il cancro e lࢠipertrofia ventricolare sinistra. Lࢠoverespressione del dominio RH di GRK5, ottenuta mediante infezione con adenovirus che codifica per la regione amino-terminale di GRK5 (GRK5-NT) o utilizzando una proteina sintetica che riproduce il solo dominio RH (TAT-RH), àƒ¨ in grado di inibire la crescita tumorale sia in vitro che in vivo. Inoltre, in vivo in ratti spontaneamente ipertesi e ipertrofici (SHR), lࢠoverespressione di GRK5-NT, ottenuta mediante infezione con adenovirus, determina una riduzione dellࢠipertrofia ventricolare sinistra, valutata mediante ecocardiografia. Quindi, in questo studio abbiamo identificato una nuova funzione di GRK5 di regolazione della trascrizione genica mediante lࢠinibizione dellࢠattivitàƒ trascrizionale del fattore di trascrizione NFkB sia in condizioni fisiologiche che patologiche. In conclusione, i nostri dati sono promettenti per una possibile applicazione terapeutica della proteina RH in quelle patologie in cui sono presenti elevati livelli di NFkB o caratterizzate da unࢠelevata infiammazione.