Genetic analysis of copy number variations affecting ion channel genes in familial idiopathic generalized epilepsy

L'epilessia idiopatica generalizzata (EIG)ਠuna patologia neurologica caratterizzata da crisi epilettiche ricorrenti e spontanee che interessano l'intero cervello in assenza di evidenti lesioni e anomalie metaboliche. Studi epidemiologici indicano che fattori genetici hanno un ruolo centrale nell'eziologia delle EIG, sebbene le modalità  di trasmissione siano complesse ed eterogenee. Studi recenti hanno dimostrato che mutazioni in geni codificanti canali ionici sono responsabili di forme familiari di EIG modificando le proprietà  eccitatorie della membrana neuronale e la comunicazione tra neuroni. Recentemente ਠstato evidenziato che variazioni del numero di copie del genoma, le copy number variations (CNV) e difetti nel dosaggio genico potrebbero essere coinvolti nell'eziologia di malattie neurologiche comuni,incluso l'epilessia. In questo progetto ci proponiamo di effettuare uno screening ad alta risoluzione dei CNVs in 429 geni candidati, in particolare canali ionici. A tal fine abbiamo analizzato 137 probandi di famiglie EIG e 165 controlli mediante una nuova tecnica chiamata array?CGH (IonChannel array), specificamente disegnato per esplorare geni codificanti per canali ionici, e che consente lo screening del genoma in un singolo esperimento. Abbiamo cosଠidentificato CNVs in 68 (50%) pazienti e 74(45%) controlli (p=0.41). Nei pazienti vi sono 35 CNVs ricorrenti (18 non riportati nel DGV database) inclusi alcuni coinvolgenti geni epilessia noti o candidati. In particolare studi di segregazione nelle famiglie hanno confermato il ruolo patogenetico di CNVs coinvolgenti KCND2 e GABRG2, dato non riportato in letteratura. Questo studio conferma il ruolo patogenetico di CNVs coinvolgenti canali ionici in pazienti con EIG familiare. I nostri dati suggeriscono inoltre nuovi geni epilessia candidati per le EIG con potenziali implicazioni diagnostiche ed applicazioni terapeutiche.