Advanced modeling and control of biomedical systems with application to diabetes progression

The growing intersection between engineering and the life sciences is reshaping modern healthcare, enabling quantitative and predictive approaches to disease understanding and management. Within this context, modeling and control of biomedical systems have emerged as essential tools for interpreting physiological mechanisms, designing personalized interventions, and supporting decision-making in complex, dynamic environments. Among chronic disease, Type 2 diabetes poses a major and urgent challenge, in light of its rising prevalence worldwide and in light of its aetiology, inherent dependence on lifestyle and long-term behavioral factors. This Thesis contributes to the advancement of model-based and control-oriented methodologies for Type 2 diabetes management, addressing both physiological modeling and theoretical control aspects and develops along two main research directions. The first research contribution of this Thesis concerns the mathematical modeling and control of Type 2 diabetes progression through physical activity. While existing glucose–insulin models and control strategies have primarily focused on insulin infusion for short-term regulation, this work targets the crucial long-term, preventive dimension of disease management. Specifically, the first research contribution proposes a mechanistic model of Type 2 diabetes progression suitable to provide an explicit representation of the long-term physiological processes modulated by regular physical activity. The model integrates exercise-induced adaptations in insulin sensitivity and beta-cell function, providing a quantitative framework to evaluate and predict the preventive role of exercise on diabetes course. Moreover, building upon this model, the Thesis introduces novel control strategies that leverage physical activity as control input, enhancing conventional insulin-based methods and promoting long-term, preventive regulation of glucose metabolism. The second contribution of this Thesis is motivated by the aim of extending the methodological foundations of Type 2 diabetes and, more broadly, disease control through the introduction of a theoretical framework that embeds counterfactual reasoning within a systems-theoretic formulation. Counterfactual reasoning, widely employed in artificial intelligence for personalized decision support, offers a natural paradigm for evaluating alternative ``\textit{what-if}'' scenarios. By translating this concept into the formal language of control and dynamical systems, the proposed framework provides a principled means to explore hypothetical scenarios that are dynamically feasible, physiologically consistent, and interpretable. Specifically, counterfactual reasoning is framed in control theory by means of optimal control and optimal transport problems, enabling the systematic assessment of intervention and possible control-driven strategies. The proposed framework is indeed general and applicable to a broad class of biomedical systems where reasoning about hypothetical interventions and long-term outcomes is essential. By contributing to both applied and theoretical advancement in quantitative and control-oriented methods for healthcare in biomedical and healthcare systems, this Thesis set the basis for future development of decision support tools able to assist patients and clinicians in tailoring preventive lifestyle interventions.

La crescente integrazione tra l’ingegneria e le scienze della vita sta profondamente trasformando la sanità moderna, favorendo lo sviluppo di approcci quantitativi e predittivi per la comprensione e la gestione delle malattie. In tale contesto, la modellazione e il controllo dei sistemi biomedici rappresentano strumenti fondamentali per l’interpretazione dei meccanismi fisiologici, la progettazione di interventi personalizzati e il supporto ai processi decisionali in scenari caratterizzati da elevata complessità e dinamica. Tra le patologie croniche, il diabete di tipo 2 costituisce una sfida di primaria rilevanza e di crescente urgenza, in considerazione della sua diffusione a livello globale e della sua eziologia multifattoriale, fortemente influenzata da fattori comportamentali e dallo stile di vita nel lungo periodo. La presente Tesi contribuisce allo sviluppo di metodologie basate su modelli matematici e orientate al controllo per la gestione del diabete di tipo 2, affrontando congiuntamente aspetti di modellazione fisiologica e di teoria del controllo. Il lavoro si articola lungo due principali direttrici di ricerca. Il primo contributo riguarda la modellazione matematica e il controllo della progressione del diabete di tipo 2 attraverso l’attività fisica. A fronte di una letteratura prevalentemente focalizzata su modelli glucosio–insulina e strategie di controllo basate sull’infusione di insulina per la regolazione a breve termine, questa Tesi pone l’attenzione sulla dimensione preventiva e di lungo periodo della gestione della malattia. In particolare, viene proposto un modello meccanicistico della progressione del diabete di tipo 2, concepito per rappresentare in modo esplicito i processi fisiologici a lungo termine modulati dalla pratica regolare di attività fisica. Il modello integra gli adattamenti indotti dall’esercizio sulla sensibilità insulinica e sulla funzionalità delle cellule beta, fornendo un quadro quantitativo per l’analisi e la previsione del ruolo preventivo dell’attività fisica nel decorso della patologia. Sulla base di tale modello, vengono inoltre sviluppate nuove strategie di controllo che impiegano l’attività fisica come input di controllo, con l’obiettivo di promuovere una regolazione preventiva e sostenibile del metabolismo del glucosio. Il secondo contributo è motivato dall’esigenza di estendere i fondamenti metodologici del controllo del diabete di tipo 2 e, più in generale, dei sistemi biomedici, introducendo il concetto di “counterfactual reasoning” nell’ambito della teoria dei controlli. Il “counterfactual reasoning”, ampiamente utilizzato nell’ambito dell’intelligenza artificiale per il supporto decisionale personalizzato, offre un paradigma naturale per l’analisi di scenari alternativi di tipo “what-if”. La sua traduzione nel linguaggio formale della teoria del controllo e dei sistemi dinamici consente di esplorare scenari ipotetici che risultino dinamicamente realizzabili, fisiologicamente coerenti e interpretabili. In particolare, il “counterfactual reasoning” viene formalizzato mediante strumenti di controllo ottimo e di trasporto ottimo. Il framework proposto ha carattere generale ed è applicabile a un’ampia classe di sistemi biomedici nei quali risulta essenziale ragionare su interventi ipotetici e sugli esiti a lungo termine. Nel suo complesso, la Tesi contribuisce sia all’avanzamento applicativo sia allo sviluppo teorico di metodi quantitativi e orientati al controllo per i sistemi biomedici e sanitari, ponendo le basi per futuri strumenti di supporto decisionale in grado di assistere pazienti e clinici nella personalizzazione di interventi preventivi basati sullo stile di vita.