Computational pathology and mechanistic modeling for medical digital twins: enabling disease trajectory prediction and therapy optimization

Current precision medicine largely relies on static, population-level biomarkers that fail to capture the dynamic evolution of disease. In contrast, data-driven artificial intelligence enables large-scale pattern discovery from complex data, while mechanistic models grounded in biological and physical principles offer interpretability and the capacity to simulate individual variability. Their integration represents a promising route toward truly predictive and adaptive medicine. In clinical contexts, data are often sparse, irregular, and heterogeneous, limiting the applicability of standard statistical or deep learning models. Computational Pathology provides a bridge by revealing the spatio-temporal organization of tissue microenvironments from digitized biopsies, supporting the development of Digital Twins that reproduce patient-specific disease trajectories even from minimal data. This approach allows dynamic modeling of treatment response, enabling the exploration of drug–drug interactions, dosing schedules, and therapeutic combinations through in silico trials. In oncology, this paradigm has been applied to simulate tumor evolution and optimize combination therapies; in neonatology, to personalize antibiotic regimens and mitigate resistance risks. In Computational Oncology, the work introduces a pathomic framework for analyzing the tumor microenvironment from histopathological images, revealing an interpretable biomarker describing immune–vascular spatial organization that improves prognostic and predictive accuracy. A mechanistic pharmacometric model of metastatic tumor dynamics was calibrated on clinical trial data to optimize combination therapy schedules, while a convex optimization framework bridges neural network prediction with therapy selection. In Computational Nephropathology, an interoperable segmentation pipeline and a deep learning–based decision-support tool were developed for either histological and confocal kidney imaging, enabling faster and reliable clinical assessment. Consistent with the United Nations Sustainable Development Goal 3, focused on promoting health and well-being across all ages, this Thesis develops a Digital Twin for neonates with sepsis, designed to model renally cleared antibiotic dosing, by using real-world data and supporting adaptive and safe therapeutic strategies in such a vulnerable population. Overall, the work advances the integration of artificial intelligence and mechanistic modeling into clinical research, aligning with the global effort toward proactive, personalized, and sustainable healthcare.

La medicina di precisione attuale si basa in larga parte su biomarcatori statici, definiti a livello di popolazione, che non riescono a catturare l’evoluzione dinamica della malattia. Al contrario, l’intelligenza artificiale guidata dai dati consente di individuare pattern complessi su larga scala, mentre i modelli meccanicistici, fondati su principi biologici e fisici, offrono interpretabilità e la capacità di simulare la variabilità individuale. La loro integrazione rappresenta una via promettente verso una medicina realmente predittiva e adattativa. In ambito clinico, i dati sono spesso scarsi, irregolari ed eterogenei, limitando l’applicabilità dei modelli statistici tradizionali o del deep learning. La Patologia Computazionale colma questo divario, rivelando l’organizzazione spazio-temporale dei microambienti tissutali a partire da biopsie digitalizzate e supportando lo sviluppo di Digital Twin in grado di riprodurre traiettorie di malattia specifiche del paziente anche a partire da dati minimi. Questo approccio consente una modellazione dinamica della risposta ai trattamenti, permettendo di esplorare interazioni farmaco–farmaco, schemi posologici e combinazioni terapeutiche attraverso sperimentazioni in silico. In oncologia, tale paradigma è stato applicato per simulare l’evoluzione tumorale e ottimizzare terapie di combinazione; in neonatologia, per personalizzare i regimi antibiotici e ridurre il rischio di sviluppo di resistenze. Nell’ambito della Oncologia Computazionale, il lavoro introduce un framework di pathomics per l’analisi del microambiente tumorale a partire da immagini istopatologiche, identificando un biomarcatore interpretabile che descrive l’organizzazione spaziale immuno-vascolare e migliora l’accuratezza prognostica e predittiva. Un modello farmacometrico meccanicistico della dinamica tumorale metastatica è stato calibrato su dati di trial clinici per ottimizzare gli schemi terapeutici di combinazione, mentre un approccio di ottimizzazione convessa integra la predizione basata su reti neurali con la selezione della terapia. Nella Nefropatologia Computazionale, è stata sviluppata una pipeline interoperabile di segmentazione e uno strumento di supporto decisionale basato su deep learning per immagini renali istologiche e confocali, consentendo una valutazione clinica più rapida e affidabile. In linea con l’Obiettivo di Sviluppo Sostenibile 3 delle Nazioni Unite, volto a promuovere la salute e il benessere per tutte le età, questa Tesi sviluppa un Digital Twin per neonati con sepsi, progettato per modellare la posologia di antibiotici a eliminazione renale utilizzando dati real-world e supportare strategie terapeutiche adattative e sicure in una popolazione particolarmente vulnerabile. Nel complesso, il lavoro contribuisce all’integrazione dell’intelligenza artificiale e della modellistica meccanicistica nella ricerca clinica, in linea con l’impegno globale verso un’assistenza sanitaria proattiva, personalizzata e sostenibile.