Interfering with mevalonate pathway to unleash effective antitumor response in melanoma

Gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICIs) hanno significativamente migliorato la sopravvivenza nel melanoma metastatico; tuttavia, la maggior parte dei pazienti sperimenta ancora progressione di malattia e morte. Evidenze emergenti suggeriscono che la terapia con statine, ampiamente prescritta per le comorbidità cardiovascolari, possa potenziare l’efficacia degli ICIs, sebbene i meccanismi alla base di questo fenomeno non siano ancora completamente chiari. In una coorte di 66 pazienti con melanoma metastatico, di cui 20 in trattamento concomitante con statina e anti-PD1, abbiamo osservato che l’uso di statine si associa ad un miglioramento della progression-free survival (PFS) e della overall survival (OS), oltre che a una maggiore frequenza di monociti circolanti attivati prima della somministrazione degli ICIs. Queste osservazioni cliniche sono state ulteriormente confermate in vivo: nei topi portatori di melanoma B16, la simvastatina ha aumentato l’attività antitumorale dell’anti-PD1 ed è risultata accompagnata da una maggiore attivazione delle cellule dendritiche (DCs) intratumorali. Per approfondire il meccanismo alla base di questo effetto, abbiamo innanzitutto valutato l’impatto diretto della statina sulle DCs, riscontrando che la simvastatina promuove in modo marcato la loro maturazione e attivazione funzionale. Abbiamo successivamente indagato come tale effetto venga mediato, dimostrando, tramite esperimenti di inibizione selettiva, che l’attivazione delle DCs indotta dalla simvastatina è dipendente dalla deplezione degli isoprenoidi e dall’attività di p38 MAPK. Complessivamente, i nostri risultati supportano un modello secondo cui le statine, favorendo l’attivazione delle cellule presentanti l’antigene, contribuiscono a creare un microambiente tumorale più responsivo al blocco dei checkpoint immunitari. Saranno tuttavia necessari ulteriori studi per definire con precisione le vie molecolari coinvolte. Nonostante ciò, dato il loro favorevole profilo di sicurezza e l’ampio utilizzo clinico, i nostri dati offrono un razionale solido per studi prospettici volti ad indagare strategie di combinazione tra statine e ICIs nei tumori solidi in cui gli ICIs rappresentano lo standard terapeutico.

Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have significantly improved survival in metastatic melanoma; however, most patients eventually experience disease progression and death. Emerging evidence suggests that statin therapy, widely prescribed for cardiovascular comorbidities, may potentiate ICIs efficacy, although the underlying mechanisms remain incompletely understood. Taking advantage of a unique clinical records of 66 patients with metastatic melanoma, including 20 receiving statin therapy concomitantly with anti-PD1, we found that statin use was associated with improved progression-free survival (PFS) and overall survival (OS). Intriguingly, the improved clinical outcome correlated with the increased frequency of activated circulating monocytes prior to ICI administration. These clinical observations were corroborated by in vivo studies. In B16-bearing mice, simvastatin pre-treatment enhanced the antitumor activity of anti-PD1 and was accompanied by increased activation of intratumor dendritic cells (DCs). To investigate the mechanism, we first assessed the direct effects of statin on DCs founding that simvastatin markedly enhanced DC maturation and functional activation. We next explored how this effect occurs demonstrating, through targeted inhibition experiments, that simvastatin-induced DC activation was mediated by isoprenoid depletion and p38 MAPK activity. Overall, our findings support a model in which statins, by promoting the activation of antigen presenting cells, can contribute to establish a tumor microenvironment more responsive to immune checkpoint blockade. Further studies are needed to better define the precise molecular pathways involved. Nonetheless, given their favorable safety profile and widespread clinical use, our results provide strong rationale for prospective trials evaluating statin-ICI combination strategies in malignancies where ICIs are standard-of-care.