Uncovering data-driven subtypes of depression based on neurobiological and environmental signatures: a machine learning approach

I disturbi dell'umore sono clinicamente e biologicamente eterogenei, con pazienti che esibiscono differenze significative nei profili sintomatici, decorso clinico, neurobiologia sottostante, predisposizione genetica ed esposizione ambientale. Questa eterogeneità ha ostacolato l'identificazione di biomarcatori affidabili e limitato l'efficacia dei trattamenti. Recenti tentativi di stratificazione hanno utilizzato approcci unimodali, senza validazione esterna. Pertanto, sfruttando i progressi della psichiatria computazionale, questo progetto mirava a (i) identificare sottotipi di depressione robusti, replicabili, biologicamente e clinicamente significativi con un approccio multimodale e (ii) valutarne l'utilità clinica e predittiva. Abbiamo combinato tecniche di machine learning supervisionato e non, su due grandi coorti – un campione con disturbo depressivo maggiore (MDD) proveniente dalla UK Biobank (n=3887) e un campione clinico di pazienti con MDD e disturbo bipolare (BD) ricoverati presso l'IRCCS Ospedale San Raffaele (n=475) – utilizzando neuroimaging multimodale (i.e., MRI strutturale, di diffusione, funzionale a riposo e durante compiti), punteggi poligenici e dati relativi allo stress. Attraverso un approccio di consensus clustering, abbiamo identificato due biotipi riproducibili. Uno dei due, in linea con un sottotipo “immuno-metabolico”, ha mostrato alterazioni strutturali e funzionali diffuse (i.e., ridotti spessore e volume corticale, integrità della sostanza bianca, connettività e attivazione funzionale), aumentato rischio poligenico per marcatori infiammatori (e.g., MIF e RANTES), maggiore comorbilità cardiometabolica e minore velocità di elaborazione e motoria rispetto all’altro. I modelli supervisionati che predicono l'appartenenza al cluster hanno supportato la validità esterna di questi sottotipi con elevata accuratezza, mentre i modelli che predicono caratteristiche cliniche in ciascun sottotipo (e.g., resistenza al trattamento, comorbilità somatiche e gesti autolesivi) hanno evidenziato possibili differenze patofisiologiche tra biotipi e un diverso contributo delle specifiche modalità: per esempio, le misure di diffusività hanno contribuito di più alla previsione del rischio cardiovascolare in tutte le coorti, mentre l'attivazione emotiva è stata la più informativa per la resistenza al trattamento negli stati acuti di malattia. In conclusione, il presente studio va oltre la nosologia psichiatrica basata sui sintomi verso una stratificazione della depressione informata neurobiologicamente, ed evidenzia la necessità di un approccio psichiatrico di precisione in cui le strategie di prevenzione e trattamento possano essere adattate ai correlati biologici sottostanti al sottotipo.

Mood disorders are clinically and biologically heterogeneous, with patients significantly differing in symptom profiles, clinical course, underlying neurobiology, genetic liability, and environmental exposures. This heterogeneity has long hampered the identification of reliable biomarkers and limited treatment efficacy. Recent attempts to stratify patients based on shared characteristics employed single-modality approaches and lacked external validation. Therefore, by leveraging advances in computational psychiatry, this project aimed to (i) identify robust, replicable, biologically and clinically meaningful subtypes of depression from multiple features and (ii) evaluate their clinical and predictive utility. We combined unsupervised and supervised machine learning in two large cohorts – a lifetime major depressive disorder (MDD) sample from UK Biobank (n=3,887) and a clinical inpatient sample including currently depressed MDD and bipolar disorder (BD) patients from IRCCS Ospedale San Raffaele (n=475) – using multimodal neuroimaging (i.e., structural MRI, diffusion MRI, resting‐state and task fMRI), polygenic scores, and stress-related data. Through a consensus clustering approach, we identified two reproducible biotypes across settings, illness states, and diagnoses. One subtype, converging with an “immune-metabolic” phenotype of depression, showed widespread structural and functional alterations (i.e., reduced cortical thickness and volume, lower white-matter integrity, weaker resting-state connectivity, and functional hypoactivation), heightened polygenic risk for inflammatory markers (e.g., MIF and RANTES), higher cardio-metabolic comorbidity, and poorer processing and motor speed with respect to the other. Supervised elastic-net models predicting cluster membership supported the external validity of these subtypes with high accuracy, while models predicting health outcomes in each subtype (e.g., treatment resistance, somatic comorbidities, and self-harm) highlighted differential pathophysiological pathways within biotypes and complementary modality contributions to risk: for instance, diffusivity measures were the strongest contributors to cardiovascular risk prediction across cohorts, whereas task-evoked emotional activation was most informative for treatment-resistance during acute states of the illness. In conclusion, the current study moves beyond symptom-based psychiatric nosology towards a neurobiologically-informed stratification of depression, and highlights the need for a precision psychiatry approach where prevention and treatment strategies might be tailored to the subtype's underlying biological correlates.