Exploiting senescence immunogenicity for Acute Myeloid Leukemia treatment

La resistenza o la recidiva dopo chemioterapia rappresentano i principali determinanti dell’insuccesso terapeutico nella leucemia mieloide acuta (LMA). La senescenza indotta dalla terapia (TIS) è un possibile esito della chemioterapia, ma le sue conseguenze immunologiche nella LMA restano poco definite. In questo studio dimostriamo che la chemioterapia ex-vivo induce senescenza in un sottogruppo di campioni di LMA naïve al trattamento. La TIS è caratterizzata da un’aumentata via di segnalazione dell’interferone, dall’aumento dell’espressione di superficie delle molecole HLA di classe I/II e da una maggiore presentazione di peptidi associati alla leucemia e alla senescenza, conferendo ai blasti di LMA tratti simili alle cellule presentanti l’antigene. Questi cambiamenti potenziano le risposte dei linfociti T CD4+ e CD8+ autologhi contro la LMA, sia ex-vivo sia in modelli di xenotrapianto derivati da paziente. La TIS ripristina inoltre la sensibilità della LMA alla terapia con gli inibitori dei checkpoint immunitari. A livello meccanicistico, abbiamo identificato una ridotta attività del Polycomb Repressor Complex 2 (PRC2) come elemento centrale nell’induzione della TIS e della sua immunogenicità. L’inibizione di PRC2 riattiva geni legati alla senescenza e l’espressione di HLA nei blasti non senescenti, favorendo l’attivazione dei linfociti T. Questi risultati rivelano un meccanismo immunitario guidato dalla senescenza con potenziale per migliorare gli esiti terapeutici nella LMA.

Resistance or relapse upon chemotherapy are major determinants of treatment failure in acute myeloid leukaemia (AML). Therapy-induced senescence (TIS) is a potential outcome of chemotherapy, but its immunological consequences in AML remain unclear. In this study that ex-vivo chemotherapy induces senescence in a subset of therapy-naïve AML samples. TIS is characterized by elevated interferon signalling, upregulation of HLA class I/II molecules, and increased presentation of leukaemia and senescence-associated peptides, conferring AML blasts antigen-presenting cell-like features. These changes enhance autologous CD4+ and CD8+ T cell responses against AML, both ex-vivo and in patient-derived xenograft models. TIS also restores AML sensitivity to immune checkpoint blockade therapy. Mechanistically, we identify reduced Polycomb Repressor Complex 2 (PRC2) activity as central to the induction of TIS and its immunogenicity. PRC2 inhibition reactivates senescence-related genes and HLA expression in non-senescent AML blasts, enabling T cell activation. These findings uncover a senescence-driven immune mechanism with potential to improve therapy outcomes in AML.