EXPLORING THE CENTRAL EFFECT OF MONOCLONAL ANTIBODIES TARGETING THE CGRP PATHWAY IN MIGRAINE PATIENTS: A MULTIMODAL MRI STUDY

ABSTRACT Over recent years, neuroimaging has considerably advanced our understanding of migraine as a dynamic brain disorder involving both peripheral and central dysregulation, yet key questions remain regarding the evolution and clinical relevance of functional and structural brain alterations, and their modulation by targeted therapies. Existing studies on the central effects of anti-CGRP monoclonal antibodies are limited by short follow-up intervals and the absence of untreated comparison groups, making it difficult to separate treatment-related changes from natural disease variability. This PhD project addressed these gaps through a longitudinal, multimodal MRI study of treated and untreated migraine patients across the longest follow-up interval reported to date. Across multimodal MRI analyses, we identified widespread alterations within networks involved in sensorimotor processing, multisensory integration, pain perception and modulation, and emotional regulation. These abnormalities were more pronounced in individuals with long-standing and clinically severe disease, and several correlated with key clinical features. Baseline MRI markers—including thalamo-cortical hyperconnectivity, reduced temporal and sensorimotor grey matter, and greater white matter hyperintensity burden—reflected cumulative disease load and emerged as indicators of severity. Anti-CGRP treatment produced robust clinical improvements and modulated both functional and structural plastic changes. Although these therapies act peripherally, our findings suggest indirect central effects, influencing the activity of key cortical and subcortical circuits involved in migraine pathophysiology. Together, these results support a model in which migraine reflects the interplay of stable brain traits and dynamic plastic processes, and indicate that anti-CGRP therapies may shape the neural circuits underlying the disorder. These findings reinforce the growing view that timely preventive intervention can favourably alter disease trajectories and highlight the value of multimodal MRI in advancing precision medicine approaches for migraine care.

ABSTRACT (Italian version) Negli ultimi anni, le tecniche avanzate di neuroimaging hanno ampliato in modo significativo la comprensione dell’emicrania come disturbo neurologico dinamico, caratterizzato dalla disfunzionalità dei sistemi nocicettivi sia periferici sia centrali. Persistono tuttavia importanti interrogativi riguardo all’evoluzione e al significato clinico di tali alterazioni, nonché alla loro possibile modulazione tramite terapie preventive mirate. Gli studi finora pubblicati sugli effetti centrali degli anticorpi monoclonali (mAbs) anti-CGRP sono limitati da periodi di follow-up brevi e dall’assenza di gruppi di confronto costituiti da pazienti emicranici non trattati, rendendo difficile distinguere i cambiamenti indotti dal trattamento dalla naturale variabilità temporale della malattia. Questo progetto di dottorato ha cercato di colmare tali lacune includendo pazienti emicranici trattati e non trattati, con il più lungo periodo di follow-up finora riportato, e applicando un approccio multimodale di risonanza magnetica (RM) avanzata. Lo studio ha evidenziato diffuse alterazioni funzionali e strutturali a carico di network cerebrali coinvolti nell’elaborazione sensori-motoria, nell’integrazione multisensoriale, nella percezione e modulazione del dolore e nelle risposte emotive. Tali anomalie risultavano più accentuate nei soggetti con malattia di lunga durata e clinicamente più severa, e alcune di esse correlavano con specifiche caratteristiche cliniche. Alcuni pattern di RM basali, tra cui l’iperconnettività talamo-corticale, la riduzione della sostanza grigia in regioni temporali e sensori-motorie e un maggiore carico di iperintensità della sostanza bianca, possono riflettere l’impatto cumulativo della malattia ed emergere come potenziali indicatori di severità. Il trattamento con mAb anti-CGRP ha determinato significativi miglioramenti clinici, modulato alcuni reperti di connettività funzionale e indotto modificazioni plastiche strutturali. Sebbene questi farmaci agiscano principalmente a livello periferico, i risultati suggeriscono effetti centrali indiretti, capaci di influenzare l’attività di circuiti chiave nella fisiopatologia dell’emicrania, rimodellando i circuiti neurali alla base del disturbo. Questi risultati rafforzano l’idea, sempre più condivisa, che un intervento preventivo tempestivo possa modificare favorevolmente l’evoluzione della malattia ed evidenziano il valore delle tecniche avanzate di neuroimaging nel promuovere approcci di medicina di precisione per una gestione ottimale del paziente emicranico.