FEATURES AND SUBSTRATES OF COGNITIVE DYSFUNCTION OF LATE-ONSET MULTIPLE SCLEROSIS PATIENTS

Durante il mio dottorato ho caratterizzato i profili clinici, cognitivi e di imaging dei pazienti con sclerosi multipla (SM) a esordio tardivo (LO) rispetto a quelli con esordio nell’età adulta (AO), appaiati per sesso e durata di malattia (DD). Con un disegno caso-controllo 1:2 abbiamo confrontato le caratteristiche cliniche, funzionali e cognitive, valutando se fatica e depressione fossero associate in modo differenziale al deterioramento cognitivo. Nei LOMS è emerso un profilo clinico-cognitivo peggiore, con la fatica, ma non la depressione, significativamente associata al deficit cognitivo. Con un approccio di Risonanza Magnetica (RM) multiparametrico abbiamo analizzato le differenze tra gruppi nelle lesioni della sostanza bianca (SB) in T2, nella microstruttura della SB e nell’atrofia globale e regionale della sostanza grigia (SG), esaminandone le associazioni con DD, disabilità e prestazioni al Symbol Digit Modalities Test (SDMT). Rispetto agli AOMS, i LOMS hanno mostrato un carico di lesioni della SB più elevato e un'atrofia regionale della SG più marcata. Nell'AOMS, la disabilità e la performance al SDMT correlavano con la frequenza delle lesioni della SB e la perdita di SG, mentre nella LOMS le correlazioni strutturali-clinico-cognitive erano più deboli e il danno di RM strutturale associato soprattutto a una DD più lunga, suggerendo un contributo combinato di fattori legati alla SM e all'età. Abbiamo quindi analizzato le alterazioni della connettività funzionale (FC) allo stato di riposo (RS) nelle principali reti cerebrali su larga scala e le loro associazioni con variabili cliniche, cognitive e strutturali. L’AOMS mostrava aumenti limitati della RS FC a livello di regioni frontali e occipitali (Default Mode Network, DMN), mentre la LOMS presentava alterazioni diffuse, con riduzioni frontali (rete fronto-parietale sinistra, L-FPN), temporali (rete talamica) e occipitali (DMN). La riduzione della RS FC nella L-FPN era associata a una DD più lunga, peggiori prestazioni cognitive, e maggiore danno strutturale, suggerendo una riorganizzazione disadattiva. Nel complesso, i risultati supportano, nei pazienti con un esordio tardivo di malattia, un modello in cui l’invecchiamento e processi patologici legati alla SM interagiscono su tre dimensioni di vulnerabilità: (i) clinico-cognitiva, con profilo peggiore; (ii) strutturale, con maggiore carico lesionale e atrofia selettiva della SG; (iii) funzionale, con riorganizzazione prevalentemente disadattiva della RS FC. Sebbene la causalità non sia deducibile dal disegno trasversale, il modello supporta la visione della LOMS come SM modulata dall'età più che come semplice sottotipo a esordio tardivo.

During my PhD, I characterized the clinical, cognitive, and imaging features of late-onset (LO) multiple sclerosis (MS) compared to sex- and disease duration (DD)-matched adult-onset (AO) MS. Using a 1:2 case–control design, we compared clinical, functional, and cognitive profiles and explored whether fatigue and depression were differentially associated with cognitive impairment. LOMS showed a worse clinical and cognitive profile, with fatigue, but not depression, significantly associated with cognitive impairment. Through a multiparametric MRI approach, we assessed between-group differences in T2-hyperintense white matter (WM) lesions, WM microstructure, and global and regional gray matter (GM) atrophy, and examined their association with clinical (DD and disability, assessed with the Expanded disability status scale [EDSS]) and cognitive measures (symbol digit modalities test [SDMT]). Compared to AOMS, LOMS exhibited higher WM lesion burden and more severe regional GM atrophy. In AOMS, disability and SDMT related to WM lesion frequency and GM atrophy, whereas in LOMS, structural–clinical-cognitive correlations were weaker, and structural damage was mainly associated with longer DD. We then characterized resting state (RS) functional connectivity (FC) abnormalities within major large-scale networks and their associations with clinical, cognitive, and structural MRI measures. AOMS showed limited frontal and occipital RS FC increases (Default Mode Network [DMN]), whereas LOMS exhibited widespread RS FC alterations, including frontal (left fronto-parietal network [L-FPN]), temporal (thalamic network), and occipital (DMN) decreases. Decreased RS FC within the L-FPN emerged as a relevant finding, since it was associated with longer DD, poorer cognitive performance across multiple domains, and greater structural damage. Overall, these findings support a model in which aging and MS pathology interact along three dimensions of vulnerability in LOMS: (i) clinical–cognitive, with an overall worse profile; (ii) structural, characterized by higher WM lesion burden and regionally selective GM atrophy; and (iii) functional, with a reorganization compatible with inefficient hyperactivation and predominantly maladaptive RS FC changes. Although causality cannot be inferred from the cross-sectional design, the integrated pattern supports the view of LOMS as an age-modulated expression of MS rather than a simple late-onset subtype.