COMPRENDERE LA SARCOPENIA ASSOCIATA ALL'OBESITÀ ATTRAVERSO UN APPROCCIO INTEGRATO MULTILIVELLO

Introduction: Obesity-associated sarcopenia represents a growing clinical challenge, yet the molecular determinants of individual susceptibility remain poorly understood. While a considerable proportion of elderly individuals with obesity develop muscle deterioration, others maintain muscle integrity despite comparable metabolic burden. Understanding the basis of this heterogeneity has profound implications for risk stratification and targeted intervention. Materials and Methods: We developed a two-hit mouse model combining aging (12-month-old female C57BL/6J mice) with high-fat diet (HFD)-induced obesity over 7 months, with assessments at 1, 3, and 7 months post-diet initiation. We performed longitudinal multi-level phenotyping including body composition, functional assessments, and comprehensive muscle characterization. Multi-Omics Factor Analysis (MOFA) integrated skeletal muscle transcriptomics and metabolomics to identify latent factors explaining phenotypic heterogeneity. Circulating biomarkers and adipocyte-derived extracellular vesicles (AT-EVs) were assessed. Findings were validated in a cohort of 161 elderly subjects. Results: Despite uniform obesity progression, aging HFD mice exhibited marked inter-individual variability in muscle parameters. HFD accelerated sarcopenia development through mechanisms distinct from physiological aging, with functional impairment preceding structural atrophy and mitochondrial dysfunction evident at 3 months before overt muscle loss. MOFA identified a latent factor (Factor 3) capturing a metabolic exhaustion signature —wherein transcriptional upregulation of fatty acid oxidation fails to translate into efficient metabolic flux— that predicted sarcopenia severity independently of diet duration. Plasma acetylcarnitine and pantothenol, reflecting Factor 3 biology, discriminated sarcopenia phenotypes with high accuracy. Circulating AT-EVs showed time-dependent associations with muscle function and were elevated in human sarcopenic obesity. Conclusion: Individual susceptibility to obesity-associated sarcopenia reflects differential activation of a metabolic exhaustion program rather than cumulative metabolic burden. Circulating metabolites and AT-EVs represent promising non-invasive biomarkers for early detection and risk stratification.

Introduzione: La sarcopenia associata all'obesità rappresenta una sfida clinica crescente, ma i determinanti molecolari della suscettibilità individuale restano poco compresi. Mentre una considerevole proporzione di anziani con obesità sviluppa deterioramento muscolare, altri mantengono l'integrità muscolare nonostante un carico metabolico comparabile. Comprendere le basi di questa eterogeneità ha profonde implicazioni per la stratificazione del rischio e l'intervento mirato. Materiali e Metodi: Abbiamo sviluppato un modello murino "two-hit" combinando l'invecchiamento (topi C57BL/6J femmine di 12 mesi) con obesità indotta da dieta iperlipidica (high-fat diet, HFD) per 7 mesi, con valutazioni a 1, 3 e 7 mesi dall'inizio della dieta. Abbiamo eseguito fenotipizzazione longitudinale multilivello includendo composizione corporea, valutazioni funzionali e caratterizzazione del muscolo scheletrico. La Multi-Omics Factor Analysis (MOFA) ha integrato trascrittomica e metabolomica muscolare per identificare fattori latenti esplicativi dell'eterogeneità fenotipica. Sono stati valutati biomarcatori circolanti e vescicole extracellulari adipocitarie (AT-EVs), con validazione in 161 pazienti anziani. Risultati: Nonostante una progressione uniforme dell'obesità, i topi HFD hanno mostrato marcata variabilità inter-individuale nei parametri muscolari. La HFD ha accelerato la sarcopenia attraverso meccanismi distinti dall'invecchiamento fisiologico, con deficit funzionale e disfunzione mitocondriale che hanno preceduto l'atrofia strutturale. MOFA ha identificato un fattore latente (Fattore 3) che cattura una signature di esaurimento metabolico —in cui l'upregolazione trascrizionale dell'ossidazione degli acidi grassi non si traduce in efficiente flusso metabolico— predittivo della severità della sarcopenia indipendentemente dalla durata della dieta. Acetilcarnitina e pantotenolo plasmatici discriminano i fenotipi sarcopenici con elevata accuratezza. Le AT-EVs circolanti sono elevate nella sarcopenia obesogenica umana. Conclusioni: La suscettibilità individuale alla sarcopenia associata all'obesità riflette l'attivazione differenziale di un programma di esaurimento metabolico piuttosto che il carico metabolico cumulativo. Metaboliti circolanti e AT-EVs rappresentano promettenti biomarcatori non invasivi per la diagnosi precoce e la stratificazione del rischio.