Il carcinoma papillare tiroideo e l'indice di massa corporea: il ruolo del sistema immunitario nel microambiente tumorale

Il carcinoma papillare della tiroide (PTC) è caratterizzato da una prognosi complessiva eccellente e una sopravvivenza a lungo termine. Tuttavia, alcuni sottotipi di PTC sono associati a un comportamento aggressivo. Molti fattori esogeni, come l'obesità, potrebbero essere implicati nella patogenesi del carcinoma tiroideo, ma i meccanismi biologici che potrebbero spiegare questa connessione sono stati descritti solo in parte. I potenziali fattori associati dovrebbero essere ricercati nelle vie immunitarie e nell'insorgenza di infiammazioni croniche. In questo studio è stato valutato il ruolo del sistema immunitario in pazienti affetti da PTC e stratificati in base all'indice di massa corporea (BMI). L'analisi dei profili di espressione di oltre 700 geni correlati al sistema immunitario è stata eseguita su 36 PTC, utilizzando campioni di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina. In base al BMI, i campioni sono stati suddivisi in quattro categorie: sottopeso, peso normale, sovrappeso e obesità. Il peso normale è stato considerato come categoria di riferimento. Inoltre, i risultati dell'analisi dell'espressione genica sono stati confermati a livello proteico mediante immunoistochimica (IHC), calcolando l'H-score, una misura semiquantitativa basata sulla valutazione combinata dell'intensità della colorazione e della percentuale di cellule neoplastiche positive. Il microambiente immunitario del PTC non sembra essere fortemente influenzato dal BMI; tuttavia, è stata identificata una diminuzione dell’espressione genica statisticamente significativa di CASP3, FCGR2A, HMGB1, MAPK1, SPP1 e una sovraespressione di ARG2, BCL2, NT5E, RORA nella categoria obesa. L'espressione dell'arginasi mitocondriale-2 (ARG2) è stata convalidata anche dall'IHC. È stata osservata una correlazione direttamente proporzionale e statisticamente significativa tra H-score e ARG2-mRNA, e tra H-score e BMI, pertanto i risultati IHC sembrano concordare con quelli dell'analisi molecolare. L'espressione di ARG2 nel microambiente tumorale dei pazienti affetti da PTC aumenta in relazione all'aumento del BMI, risultando significativamente più intensa nei pazienti obesi. L'ARG2, che idrolizza l'arginina in urea e ornitina, può influenzare il livello endogeno di poliamine, prolina e ossido nitrico (NO), componenti chiave per la formazione di collagene, la proliferazione dei tessuti, la regolazione del sistema immunitario e la risposta infiammatoria. Negli ultimi anni, molti studi si sono concentrati sulla relazione tra il metabolismo alterato e l'attività del sistema immunitario. Tuttavia, i meccanismi molecolari che collegano l'eccessiva adiposità allo sviluppo del cancro sono complessi e non ancora completamente noti. Lo studio dei processi molecolari nel microambiente tumorale permetterci di comprendere il ruolo del sistema immunitario e del metabolismo nel cancro alla tiroide. Papillary thyroid cancer (PTC) is a disease with an indolent course, excellent overall prognosis, and long-term survival. However, some subtypes of PTC are associated with an increased risk of recurrent disease and aggressive behaviour. Many exogenous factors, as obesity, could be implicated in the pathogenesis of thyroid cancer but the biological mechanisms that may explain this connection have been only partially described. Potentially factors that combine overweight with this cancer should be searched for in the immune pathways and chronic inflammation onset. In this study, the role of immune system in patients affected by PTC and stratified according to body mass index (BMI) has been evaluated. The analysis of the expression profiles of >700 immune-related genes was performed in formalin-fixed, paraffin embedded tissue samples of 36 PTCs. Based on BMI, samples were subdivided into four categories: underweight, normal weight, overweight, and obese. Normal weight was considered as reference category. Furthermore, results of gene expression analysis were confirmed at protein level by immunohistochemistry (IHC), calculating the H-score, a semiquantitative measure based on the combined assessment of staining intensity and the percentage of positive neoplastic cells. The immune microenvironment of PTC does not seem strongly influenced by BMI; however, a statistically significant downregulation of CASP3, FCGR2A, HMGB1, MAPK1, SPP1 and an upregulation of ARG2, BCL2, NT5E, RORA in the obese category were identified. The mitochondrial arginase-2 (ARG2) expression was also validated by IHC. A directly proportional and statistically significant correlation was observed between H-score and ARG2-mRNA, and between H-score and BMI, therefore the IHC results agree with those of the molecular analysis and show that the expression of ARG2 in the tumor microenvironment of PTC patients increases in relation to the increase in BMI, being significantly more intense in obese patients.ARG2, which hydrolyses arginine into urea and ornithine, can influence the endogenous level of polyamines, proline, and nitric oxide (NO), key components for collagen system, tissue proliferation, immune system regulation and inflammatory response. In the last years, many studies have focused on the relationship between altered metabolism and the activity of immune system. Although, molecular mechanisms linking excessive adiposity with the development of cancer are complex and still not completely known. The investigation of molecular processes in tumor microenvironment may provide an opportunity to understand the role of immunometabolism in thyroid cancer.