Biopsie gastriche durante G-POEM in pazienti con gastroparesi refrattaria: analisi istologica, trascrittomica e metatrascrittomica e correlazione con gli esiti clinici

Introduction: Gastroparesis (GP) is a chronic gastric motility disorder that is often underdiagnosed and underestimated, with major impact on quality of life. The underlying tissue mechanisms remain poorly defined. G-POEM is an emerging endoscopic therapy for refractory GP, but robust predictors of response are lacking. This study aimed to characterize gastric transcriptomic and metatranscriptomic profiles in patients with refractory idiopathic or diabetic GP. Methods: In this single-center prospective study, we enrolled adults with refractory idiopathic or diabetic GP undergoing G-POEM (clinical cohort). All patients underwent standardized additional mucosal gastric biopsies from antrum, body, and fundus. Clinical success at 3 months after G-POEM was defined as a ≥1.0-point reduction in total GCSI and ≥25% improvement in at least one GCSI subscale. A nested molecular cohort (9 GP patiens) was selected for RNA sequencing. A control group of patients without GP symptoms undergoing EGD for non–motility-related indications underwent the same biopsy protocol; 9 controls were age- (±3 years) and sex-matched to GP cases. Host transcriptomic and microbial meta-transcriptomic data were analyzed using differential expression, GSEA, UMAP, cell-type deconvolution, microbial alpha-diversity, and species-level differential analyses. Results: Between February 2023 and June 2025, 21 refractory GP patients (57% idiopathic, 43% diabetic; median age 52 years, 71.4% female) undergoing G-POEM and 16 controls were enrolled. Clinical and functional success after G-POEM were 47.6% and 42.9%, respectively. G-POEM significantly improved GCSI, SF-36, and GES parameters. In the molecular cohort, a marked and region-specific transcriptional shift was observed in the antrum of GP patients (1,793 genes upregulated and 1,006 downregulated vs controls). Pathway enrichment in the antrum revealed upregulation of programs related to tissue remodeling, cell migration and adhesion, vascular regulation and neuromuscular organization. Microbial alpha-diversity was preserved across groups and regions, although a distinct, region-specific shift in bacterial community composition at the species level was observed in the antrum of GP patients. Conclusion: In refractory GP, G-POEM provides a moderate short-term clinical and functional benefit. GP patients exhibit a distinct, antral-specific transcriptomic reprogramming together with localized alterations in bacterial community composition. These findings support the concept of a regionally confined, functionally oriented molecular phenotype in GP, which may contribute to disease mechanisms and help inform future, more personalized therapeutic strategies.

Introduzione: La gastroparesi (GP) è un disturbo cronico della motilità gastrica, spesso sottodiagnosticato, con un impatto rilevante sulla qualità di vita. I meccanismi tissutali alla base della malattia sono ancora poco definiti. La G-POEM è una nuova opzione terapeutica endoscopica per la GP refrattaria, ma mancano predittori affidabili di risposta. Questo studio ha avuto l’obiettivo di caratterizzare i profili trascrittomici e metatrascrittomici gastrici in pazienti con GP idiopatica o diabetica refrattari. Metodi: In questo studio prospettico monocentrico sono stati arruolati pazienti con GP idiopatica o diabetica refrattaria sottoposti a G-POEM (coorte clinica). Sono state eseguite biopsie gastriche aggiuntive in antro, corpo e fondo. Sono stati raccolti sintomi (GCSI, SF-36), scintigrafia gastrica (GES) ed esiti della G-POEM. Il successo clinico a 3 mesi è stato definito come una riduzione ≥1 punto del GCSI totale e un miglioramento ≥25% in almeno un sottogruppo. Una sottocoorte molecolare (9 pazienti con GP) è stata selezionata per il sequenziamento dell’RNA. È stato incluso un gruppo di controllo, sottoposto a EGD per altre indicazioni e sottoposto allo stesso protocollo di biopsie; 9 controlli sono stati appaiati per età (±3 anni) e sesso. I dati trascrittomici e metatrascrittomici sono stati analizzati mediante analisi di espressione differenziale, GSEA, UMAP, deconvoluzione dei tipi cellulari, alfa-diversità microbica e analisi differenziale a livello di specie. Risultati: Tra febbraio 2023 e giugno 2025 sono stati arruolati 21 pazienti con GP refrattaria (57% idiopatica, 43% diabetica; età mediana 52 anni; 71,4% donne) sottoposti a G-POEM e 16 controlli. Il successo clinico e funzionale dopo G-POEM è stato rispettivamente del 47,6% e del 42,9%, con un miglioramento significativo di GCSI, SF-36 e dei parametri alla scintigrafia di svuotamento gastrico. Nella sottocoorte molecolare è emerso un marcato e specifico rimodellamento trascrittomico confinato all’antro, con sovra- e sotto-espressione di numerosi geni rispetto ai controlli. L’analisi funzionale ha evidenziato l’attivazione di vie coinvolte nel rimodellamento tissutale, nella migrazione e adesione cellulare, nella regolazione vascolare e nell’organizzazione neuromuscolare. La diversità microbica globale è risultata conservata, ma nell’antro dei pazienti con GP è stata osservata una chiara modifica della composizione batterica. Conclusioni: Nella GP refrattaria, la G-POEM offre un beneficio clinico e funzionale moderato a breve termine. I pazienti con GP hanno mostrato una riprogrammazione molecolare antrale specifica, a supporto di un fenotipo molecolare confinato che potrebbe contribuire ai meccanismi di malattia e orientare future strategie terapeutiche personalizzate.