Wilson disease: comparison among regional, national and international molecular pathologies defined at a Sardinian reference center

La malattia di Wilson è un disordine del metabolismo del rame a carattere autosomico recessivo caratterizzata dalla difettosa eliminazione del rame attraverso le vie biliari con conseguente suo accumulo nel fegato e danno epatocellulare. E'caratterizzata da un'elevata eterogeneità allelica con la presenza di poche mutazioni relativamente frequenti e molte mutazioni rare, ad oggi circa 900 mutazioni provenienti da tutto il mondo. Esiste una certa prevalenza etnica in quanto si identificano mutazioni specifiche nelle diverse popolazioni. La mutazione piu frequente nel mondo è la p.H1069Q con una frequenza allelica variabile nelle diverse regioni geografiche. Il centro di diagnosi molecolare Sardo per la malattia di Wilson ha sviluppato appropriate strategie diagnostiche specifiche per le diverse popolazioni sottoposte negli anni allo studio mutazionale del gene ATP7B, in particolare nella popolazione Italiana, in quella Sarda dove recenti studi epidemiologici indicano la presenza di una delle più alte incidenze al mondo ( 1:2770 nati vivi) e in diverse altre popolazioni del bacino del Mediterraneo. Abbiamo pertanto elaborato delle flowchart diagnostiche in relazione alla distribuzione e alla frequenza delle mutazioni che caratterizzano ogni popolazione presa in esame, in base alle quali si procede nella caratterizzazione molecolare che permette di arrivare ad un tasso di identificazione mutazionale del 97-98.5%. La popolazione Sarda in particolare mostra una elevata omogeneità allelica con la sola mutazione -441_427del che rappresenta il 65% delle mutazioni totali; in questo caso è sufficiente l'esecuzione di una singola reazione di amplificazione polimerasica (PCR) e il sequenziamento diretto di sole dieci porzioni esoniche per arrivare al 97% di identificazione mutazionale. Inoltre, attraverso l'introduzione di una nuova metodica per l'individuazione di delezioni e duplicazioni, l'MLPA, è stato possibile incrementare il tasso di identificazione mutazionale nella popolazione Sarda sino al 98.5%. Sarebbe pertanto raccomandato, in base a tali risultati e considerazioni, eseguire uno screeneng di massa nella popolazione Sarda per l'individuazione degli individui eterozigoti e degli individui affetti dalla malattia di Wilson non ancora diagnosticati. Tali strategie diagnostiche proposte consentono infatti una più rapida ed efficace caratterizzazione molecolare della malattia di Wilson, ad oggi ancora sottostimata, e una eventuale terapia precoce anche in fase presintomatica.