ASTROCYTIC REGULATION OF DOPAMINE-DEPENDENT PHENOTYPES RELEVANT TO SCHIZOPHRENIA THROUGH DYSBINDIN-1A

Astrocytes represent an active component of synaptic communication and are able to respond to a number of neurotransmitters, such as glutamate, GABA and ATP. Recent evidences uncovered the astrocytic responsiveness to dopamine with brain area-specific properties. Divergent dopamine dysfunctions between cortex and basal ganglia are an established hallmark of schizophrenia, however, the behavioral implications and clinical relevance of the dichotomic interaction between astrocytes and the dopamine system is still unknown. Dysbindin-1, coded by the Dystrobrevin Binding Protein 1 (DTNBP1) gene, modulates the intracellular trafficking of dopamine D2-like receptors and it is implicated in cognition, responses to antipsychotic drugs and schizophrenia. However, a possible role in astrocytic functioning remained unknown. The present project aimed to decipher the interplay between astrocytes and the dopamine system in the regulation of schizophrenia-relevant behavioral phenotypes, and the implication of Dys1 in astrocytic functioning and related behavioral consequences. Genetic manipulations in mice revealed that Dys1 hypofunction leads to astrocytic alterations of calcium signaling and increased glial fibrillary acidic protein expression. Notably, we discovered that astrocytes express only the Dys1A isoform while neurons express both Dys1A and Dys1C isoforms. Furthermore, only Dys1A expression is reduced in the caudate nucleus of schizophrenic patients compared to control subjects. Ubiquitous or astrocytic Dys1A disruption resulted in avolition and sensorimotor gating deficits, increased astrocytic dopamine D2 receptors expression and decreased dopamine tone within the basal ganglia. Moreover, selective astrocytic Dys1A disruption abolished dopamine/D2 dynamics within the globus pallidus (GP). Conversely, astrocytic D2 disruption in the GP or in the VTA/SN increased motivation and sensorimotor gating abilities as well as dopaminergic tone in the GP. These findings uncover a pivotal role for astrocytic Dys1A in the modulation of dopamine/D2 pathways within the basal ganglia, with direct implication for motivational and sensorimotor gating abilities, pointing to basal ganglia astrocytes as a therapeutic target for dysfunctions in schizophrenia.

Gli astrociti rappresentano una componente attiva della comunicazione sinaptica e sono in grado di rispondere a numerosi neurotrasmettitori, come glutammato, GABA e ATP. Recenti evidenze hanno rivelato la capacità degli astrociti di rispondere alla dopamina con proprietà specifiche in diverse aree cerebrali. Le disfunzioni della dopamina divergenti tra corteccia e gangli della base sono un segno distintivo consolidato della schizofrenia, tuttavia, le implicazioni comportamentali e la rilevanza clinica dell'interazione dicotomica tra astrociti e sistema dopaminergico sono ancora sconosciute. La Disbindina-1 (Dys1), codificata dal gene Dystrobrevin Binding Protein 1 (DTNBP1), modula il trafficking intracellulare dei recettori dopaminergici D2-like ed è implicata nella funzione cognitiva, nelle risposte ai farmaci antipsicotici e nella schizofrenia. Tuttavia, un suo possibile ruolo nel funzionamento astrocitario è tuttora sconosciuto. Il presente progetto è mirato al decifrare l'interazione tra astrociti e sistema dopaminergico nella regolazione dei fenotipi comportamentali rilevanti per la schizofrenia, e l'implicazione di Dys1 nel funzionamento astrocitario e relative conseguenze comportamentali. Manipolazioni genetiche in topi hanno rivelato che il deficit di Dys1 porta ad alterazioni astrocitarie del signaling del calcio e ad una maggiore espressione della proteina glial fibrillary acidic protein. Inoltre, si è scoperto che gli astrociti esprimono solo l'isoforma Dys1A mentre i neuroni esprimono sia le isoforme Dys1A che Dys1C. Sorprendentemente, solo l'espressione di Dys1A è ridotta nel nucleo caudato dei pazienti schizofrenici rispetto ai soggetti di controllo. L'abolizione di Dys1A ubiquitaria o astrocitaria ha provocato deficit di motivazione e gating sensorimotorio, aumento dell'espressione dei recettori della dopamina D2 e diminuzione del tono della dopamina nei gangli della base. Inoltre, l'abolizione selettiva di Dys1A astrocitaria ha abolito le dinamiche dopamina/D2 all'interno del globus pallidus (GP). Al contrario, l'abolizione astrocitaria di D2 nel GP o nella VTA/SN ha aumentato la motivazione e le capacità di gating sensorimotorio così come il tono dopaminergico nel GP. Questi risultati rivelano un ruolo fondamentale per Dys1A astrocitario nella modulazione delle vie dopamina/D2 all'interno dei gangli della base, con implicazioni dirette per le capacità motivazionali e di gating sensorimotorio, indicando gli astrociti dei gangli della base come bersaglio terapeutico per le disfunzioni nella schizofrenia.