Biomolecular approaches to endocrine-related cancers: from diagnostics to targeted therapies

Lo scopo di questa tesi di dottorato è stato quello di indagare nuove strategie per migliorare il trattamento e la diagnosi del cancro. Il primo capitolo si è concentrato sulla sfida di trattare i carcinoidi bronchiali tipici (TBC) e le differenze tra TBC e carcinoidi brochiali atipici (ABC). Abbiamo scoperto che nei TBC il trattamento inibitorio di alcune proteine e vie, come PI3K/mTOR e TGF-β, può migliorare la sopravvivenza senza progressione della malattia nei pazienti con carcinoidi tipici avanzati. Il secondo capitolo ha esaminato il meccanismo d’azione di un inibitore chimico, il Compound 5, il quale aumenta la sensibilità delle cellule chemiorresistenti agli stimoli pro-apoptotici. I nostri risultati hanno indicato che il Compound 5 cpuò sensibilizzare le cellule agli stimoli pro-apoptotici interrompendo l'interazione fisica tra Tim16 e Tim14. Il terzo capitolo ha esplorato l'utilizzo del sequenziamento di nuova generazione (NGS) per diagnosticare i noduli tiroidei e ha identificato alterazioni genetiche in regioni introniche dei geni PI3KCA e HRAS in campioni con analisi citologica classificati come Bethesda III o IV, le quali erano anche associata a un fenotipo di carcinoma follicolare. In generale, questi risultati evidenziano il potenziale di nuove strategie per migliorare il trattamento e la diagnosi del cancro, tra cui il bersaglio di specifiche proteine e vie, l'identificazione di modi per superare la chemiorresistenza e l'utilizzo di tecnologie come NGS.

The aim of this PhD thesis was to investigate molecular approaches to improve the treatment and diagnosis of endocrine-related cancer. Chapter one focused on the challenges of treating typical bronchial carcinoids (TBC) and the differences between TBC and atypical bronchial carcinoids (ABC). We found that TBC can be resistant to treatment and that targeting certain proteins and pathways, such as PI3K/mTOR and TGF-β, may improve the progression-free survival in patients with advanced typical carcinoids. Chapter two examined the mechanism of action of a chemical inhibitor, Compound 5, which enhances the sensitivity of chemoresistant cells to pro-apoptotic stimuli. Our findings indicated that Compound 5 may sensitize cells to pro-apoptotic stimuli by disrupting the physical interaction between Tim16 and Tim14 proteins. Chapter three explored the use of next-generation sequencing (NGS) to diagnose thyroid nodules and identified genetic alterations in intronic regions of the PI3KCA and HRAS genes in samples with Bethesda III or IV cytology, which were associated with follicular thyroid carcinoma phenotype. Overall, these results highlight the potential for new approaches to improve the treatment and diagnosis of cancer, including targeting specific proteins and pathways, identifying ways to overcome chemoresistance, and using advanced technologies such as NGS.