This work has been inspired by the observation that amyloid-beta (Abeta), a peptide thought to play a crucial role in Alzheimer s disease (AD) pathogenesis, down-regulates the nitric oxide/cGMP pathway leading to an impairment of synaptic plasticity, reduction in cGMP levels and in phosphorylation of the transcription factor and memory molecule CREB. Given that phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitors are known to enhance cGMP levels and CREB phosphorylation, we tested whether these drugs might be beneficial against the AD phenotype in the APP/PS1 mouse model of amyloid deposition. We demonstrated that the PDE5 inhibitor sildenafil, chosen for its widely studied properties, side effects and follow-up in humans, produces an immediate and a long-lasting amelioration of synaptic function, CREB phosphorylation and memory in APP/PS1 mice. The implication of this finding indicates that inhibition of PDE5 is a novel target for AD therapy. Moreover, the long-term effect shown in our experiments could be very useful to improve the compliance of these compounds and their administration to a senile population such as AD patients.

Questo lavoro nasce dall osservazione che il peptide beta-amiloide (Abeta), fondamentale nella patogenesi della Malattia di Alzheimer (Alzheimer s disease - AD), agisce sul sistema ossido nitrico/GMPc inducendo una diminuzione della plasticità sinaptica, dei livelli di GMPc e della fosforilazione del fattore di trascrizione e molecola della memoria CREB. Considerato che gli inibitori delle fosfodiesterasi 5 (PDE5) aumentano i livelli di GMPc e la fosforilazione di CREB, abbiamo studiato se tali molecole possano avere un effetto benefico nel fenogtipo dell AD su modelli murini di deposizione di amiloide, detti APP/PS1. Abbiamo dimonstrato che l inibitore delle PDE5 sildenafil, scelto poichè già ampiamente studiato nelle sue proprietà farmacologiche, effetti collaterali e follow-up sugli esseri umani, determina un miglioramento della funzione sinaptica, della fosforilazione di CREB e della memoria nei topi APP/PS1. Quindi, l inibizione delle PDE5 potrebbe rappresentare un nuovo target nella terapia dell AD. Inoltre, l effetto a lungo termine potrebbe essere molto utile per migliorare la compliance nei pazienti affetti da AD.

EFFETTI DEGLI INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI 5 NEI MODELLI ANIMALI DI MALATTIA DI ALZHEIMER

ALABISO, ORAZIO DANIELE
2011

Abstract

This work has been inspired by the observation that amyloid-beta (Abeta), a peptide thought to play a crucial role in Alzheimer s disease (AD) pathogenesis, down-regulates the nitric oxide/cGMP pathway leading to an impairment of synaptic plasticity, reduction in cGMP levels and in phosphorylation of the transcription factor and memory molecule CREB. Given that phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitors are known to enhance cGMP levels and CREB phosphorylation, we tested whether these drugs might be beneficial against the AD phenotype in the APP/PS1 mouse model of amyloid deposition. We demonstrated that the PDE5 inhibitor sildenafil, chosen for its widely studied properties, side effects and follow-up in humans, produces an immediate and a long-lasting amelioration of synaptic function, CREB phosphorylation and memory in APP/PS1 mice. The implication of this finding indicates that inhibition of PDE5 is a novel target for AD therapy. Moreover, the long-term effect shown in our experiments could be very useful to improve the compliance of these compounds and their administration to a senile population such as AD patients.
6-dic-2011
Italiano
Questo lavoro nasce dall osservazione che il peptide beta-amiloide (Abeta), fondamentale nella patogenesi della Malattia di Alzheimer (Alzheimer s disease - AD), agisce sul sistema ossido nitrico/GMPc inducendo una diminuzione della plasticità sinaptica, dei livelli di GMPc e della fosforilazione del fattore di trascrizione e molecola della memoria CREB. Considerato che gli inibitori delle fosfodiesterasi 5 (PDE5) aumentano i livelli di GMPc e la fosforilazione di CREB, abbiamo studiato se tali molecole possano avere un effetto benefico nel fenogtipo dell AD su modelli murini di deposizione di amiloide, detti APP/PS1. Abbiamo dimonstrato che l inibitore delle PDE5 sildenafil, scelto poichè già ampiamente studiato nelle sue proprietà farmacologiche, effetti collaterali e follow-up sugli esseri umani, determina un miglioramento della funzione sinaptica, della fosforilazione di CREB e della memoria nei topi APP/PS1. Quindi, l inibizione delle PDE5 potrebbe rappresentare un nuovo target nella terapia dell AD. Inoltre, l effetto a lungo termine potrebbe essere molto utile per migliorare la compliance nei pazienti affetti da AD.
PROF. AGOSTINO PALMERI
PALMERI, Agostino
PALMERI, Agostino
Università degli studi di Catania
Catania
File in questo prodotto:
File Dimensione Formato  
Alabiso.pdf

accesso aperto

Dimensione 1.34 MB
Formato Adobe PDF
1.34 MB Adobe PDF Visualizza/Apri

I documenti in UNITESI sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.

Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/20.500.14242/74043
Il codice NBN di questa tesi è URN:NBN:IT:UNICT-74043