Epigenetics of Myocardial Physiology and Disease

Alterazione dell’espressione genica sono alla base di numerose patologie, incluse quelle del sistema cardiovascolare. Meccanismi simili a quelli che regolano l'espressione genica nello sviluppo del cuore sono alla base dei meccanismi che si verificano nella ipertrofia e scompenso cardiaco. Pertanto, studiare i meccanismi regolatori che governano lo sviluppo e l'adattamento del cuore a stimoli fisiopatologici é di particolare importanza. L'epigenoma -la somma di modificazioni chimiche su DNA e proteine istoniche - sta emergendo come un meccanismo di regolazione chiave durante lo sviluppo del cuore e nelle malattie cardiache. Lo scopo della tesi è stato di chiarire il ruolo delle modificazioni epigenetiche, con particolare attenzione alla metilazione del DNA, nella regolazione del programma trascrizionale cardiaco. Pertanto usando un approccio genome-wide abbiamo studiato il ruolo della metilazione e idrossimetilazione del DNA nel cuore. Abbiamo trovato che l’ ipertrofia cardiaca é associata con alterazioni del profilo genomico di metilazione del DNA, e,in particolare, con un incremento di metilazione del DNA sui promotori di geni coinvolti nel rimodellamento metabolico del cuore. Screening dell’espressione di geni coinvolti nella metilazione del DNA ha rivelato che il gene Uhrf1 - che codifica per un cofattore epigenetico assente in tessuti sani e in cellule post-mitotiche - è fortemente riespresso in cardiomiociti ipertrofici. Silenziamento in vivo di Uhrf1 con vettori adeno-associati (AAV9) ha portato a una ridotta la disfunzione cardiaca e mitocondriale in topi sottoposti a sovraccarico pressorio. Infine abbiamo valutato il profilo di idrossimetilazione del DNA di cardiomiociti embrionali, neonatali, adulti e ipertrofici. Questo studio ha definito l’importanza della modulazione dinamica del DNA idrossimetilato nel regolare il programma trascrizionale dei cardiomiociti sia nello sviluppo che nell’ipertrofia.