"Infiammazione e carcinogenesi: paradigma di causa-effetto". Sintesi, studi computazionali e valutazione biologica di nuovi fluorocoxib a struttura benzotieno[3,2-d]pirimidinica come potenziali inibitori selettivi della COX-2 e markers tumorali.

La correlazione tra i fenomeni flogistici e quelli cancerogenici ha portato a considerare l'infiammazione come uno dei segni caratteristici del cancro. È ormai noto che condizioni di infiammazione o infezioni irrisolte aumentano il rischio di cancerogenesi per attivazione di fattori di trascrizione. Tali eventi creano un microambiente in cui infiammazione e cancro sono strettamente collegati fra di loro. Il rapporto tra cancro e cicloossigenasi-2 rende quest ultimo un interessante bersaglio molecolare. Infatti, diversi dati sperimentali attestano come in molte forme tumorali sia presente una sovra-espressione dell enzima cicloossigenasi-2 (COX-2), responsabile della crescita ed invasività di cellule malate, ciò si verificherebbe per effetto di un meccanismo prostaglandine-dipendente e prostaglandine-indipendente. In base a tali considerazioni, abbiamo incentrato la nostra ricerca sulla progettazione e sintesi di una nuova serie di composti benzo-tio-derivati con struttura tienopirimidinica sulfonammidica, potenziali inibitori selettivi della COX-2, in grado di esplicare un efficace azione anti-infiammatoria e allo stesso tempo di ridurre l'insorgenza di gravi effetti collaterali a livello gastrointestinale. L'attività anti-infiammatoria dei nuovi derivati è stata valutata in vitro su due linee cellulari: i cheratinociti umani NCTC 2544 e i macrofagi murini J774. Le sostanze esaminate sono risultate efficaci nel ridurre notevolmente l'espressione di ICAM-1, iNOS, COX-2 e la modulazione del rilascio di MCP-1 e IL-8. I dati ottenuti dalla valutazione biologica hanno indicato che queste sostanze hanno manifestato proprietà anti-infiammatorie di notevole interesse, poiché sono in grado di contrastare alcuni effetti pro-infiammatori nella linea cellulare dei cheratinociti umani normali NCTC 2544 e dei macrofagi murini J774. Inoltre, in base a tali considerazioni, sono state analizzate le proprietà fluorescenti dei sei derivati che hanno presentato una spiccata attività anti-infiammatoria. Quasi tutti i derivati hanno mostrato una buona fluorescenza, in particolare i composti 15 e 13 hanno presentato i più alti valori di resa quantica. I risultati ottenuti hanno incentivato la nostra ricerca verso un ulteriore studio in vitro di imaging per verificare la fluorescenza all'interno delle cellule tumorali HCA-7. Gli esiti hanno confermato che soltanto i derivati 10 e 15 riescono ad attraversare la membrana cellulare e ad emettere la propria fluorescenza. I risultati suggeriscono che tali derivati potrebbero essere usati come probe nella rilevazione di cellule cancerogene.