Predicting survival outcomes in Myeloma using surrogate markers

BACKGROUND: OS should be considered the gold standard before adopting a particular treatment strategy as standard of care in Multiple Myeloma Phase III randomized clinical study but the use of OS as trial endpoint results in long trial duration. The primary objective of our project was to investigate whether there was a required minimum PFS difference between two arms in phase III randomized controlled trials (RCTs) that can be used as a predictor of benefit in overall survival (OS). Secondary objectives were to explore if there was a minimum threshold for VGPR rate and CR rate difference between two arms that will predict OS benefit in RCTs. DESIGN AND METHOD: We performed a PUBMED search to identify potentially relevant randomized controlled trials (RCTs) between January 1992 to January 2012. We also scanned references of abstracts presented at the American Society of Hematology (ASH) between January 2005 to August 2012; this was supplemented by manual searches of others clinical trials. We used both absolute differences in the survival improvement (in months) and response rates between the two arms, as well as proportional improvements for the purpose of analysis. Descriptive statistics were used to summarize the minimum threshold PFS, CR AND VGPR median differences respectively. RESULTS: Assessment of all publications resulted in identification of 75 RCTs. Of the 75 RCTs studied, 17 (22%) had statistically significant improvement in OS on intent to treat analysis (p-value ¡Ü 0.05) .We found that the minimum improvement in median PFS/TTP required to produce a significant improvement in OS was at least 2.5 months or more. This number varied depending on the stage of the disease and the type of treatment . CR improvements appeared to be widely variable, ranging from -5% (arm with survival improvement having worse CR rate by -5%) to 36%, with no particular pattern relative to type of therapy administered and the minimum threshold needed for survival benefit. VGPR rates were reported only in 5 of the 18 trials and therefore could not be accurately computed. CONCLUSION: The current data is still immature to consider PFS improvement a pivotal surrogate marker of OS. We are limited by lack of data on Multiple Myeloma clinical trials showing OS significance.

INTRODUZIONE: L'overall survival (OS) e' una misura che dovrebbe essere considerata negli studi clinici randomizzati di fase III sul Mieloma Multiplo prima che un trattamento entri nella pratica clinica, ma il calcolo dell'OS richiede molto tempo. L'obiettivo principale del nostro progetto era scoprire se il valore minimo della differenza di ¡°Progression Free Survival¡± (PFS) fra i due bracci degli studi randomizzati di fase III, misura pi¨´ precoce da ottenere rispetto all¡¯OS, potesse essere usato come predittore favorevole in OS. Il secondo obiettivo era indagare se il limite minimo della differenza nella percentuale dei criteri di risposta (VGPR o CR) fra i due bracci di uno studio clinico potesse predire un OS favorevole. METODO: Noi abbiamo identificato su PUBMED potenziali studi controllati e randomizzati fra Gennaio 1992 a Gennaio 2012. Inoltre abbiamo effettuato una ricerca degli abstract presentati al congresso ¡°American Society of Hematology¡± (ASH) fra Gennaio 2005 ad Agosto 2012 ed abbiamo implementato il numero degli studi clinici con una ulteriore ricerca manuale. Abbiamo usato la differenza di PFS fra i due bracci di uno studio sia in valore assoluto (in mesi) sia in percentuali e la differenza in percentuale di criteri di risposta. La statistica descrittiva e' stata usata per calcolare il valore minimo della mediana della differenza fra i due bracci di PFS, CR e VGPR. RISULTATI: La nostra ricerca ha identificato 75 studi randomizzati controllati. Dei 75 studi , 17 (22%) avevano un OS statisticamente significativo (p-value ¡Ü 0.05). In questi studi il valore minimo nella differenza della mediana di PFS/TTP era di almeno 2.5 mesi o piu'. Questo numero variava in base alla fase della malattia e al tipo di trattamento. La differenza fra percentuali di CR appariva essere ampiamente variabile da -5% a 36% con nessun particolare e interessante risultato legato al tipo di terapia somministrato e alla minima mediana negli studi con OS significativo. La percentuale di VGPR era riportata soltanto in 5 dei 18 studi e quindi il nostro campione risultava limitato. CONCLUSIONI: I dati attuali sono ancora immaturi per considerare la differenza di PFS un surrogato di OS. Noi siamo limitati dalla mancanza di dati negli studi clinici di Mieloma Multiplo che mostrano un OS significativo.