Struttura genomica ed analisi del trascrittoma dei geni PARP nelle cellule alfa e beta del pancreas di mammifero a steady state e dopo trattamento con citochine

Poly(ADP-ribosylation) is a post-translational modification of the proteome, which plays an important role in various cellular functions: regulation of chromatin structure at steady state and during development and differentiation, modulation of gene expression, DNA repair mechanisms, activation and regulation of apoptosis, necrosis. The reaction is catalyzed by PARPs [Poly(ADP-ribose) Polymerases], an ancient family of enzymes that catalyse the addition of polymers of poly(ADP-ribose) to target proteins, whose molecular activities and biological functions are modulated. Within this research project, we determined the genomic structure of the PARP gene family in Homo sapiens and Mus musculus and analyzed its expression in alpha- and beta-cells from mouse pancreas, both at steady state and after treatment with cytokines to induce apoptosis: according to a wide consensus, this model appropriately mimics in vitro some of the phenomena, which are related to the onset of diabetes mellitus (DM). Our results demonstrate a significant activation of different PARPs, especially in beta-cells, and therefore suggest their possible involvement in DM pathogenesis. Conversely, these same data should also allow to further characterise the biological role and physiological functions of these proteins. Finally, these data suggest the possible use of PARPs inhibitors for Translational Medicine applications to DM clinical treatment.

La poli(ADP-ribosilazione) è una modifica post-traduzionale del proteoma, che svolge un ruolo importante nell ambito di diverse funzioni cellulari (e.g., la regolazione della struttura della cromatina a steady state e durante lo sviluppo ed il differenziamento, la modulazione della espressione genica, i meccanismi di riparazione del DNA, l attivazione e la regolazione del processo apoptotico, la necrosi). La reazione è catalizzata dalle proteine PARP [Poly(ADP-ribose)Polymerases], una famiglia di enzimi che catalizzano l aggiunta di polimeri di poli (ADP-ribosio) alle proteine bersaglio, le cui attività molecolari e funzioni biologiche vengono di conseguenza modulate. Nell ambito di questo progetto di ricerca, abbiamo determinato la struttura genomica dei geni della famiglia PARP in Homo sapiens e in Mus musculus ed abbiamo analizzato la loro espressione in cellule alfa e beta del pancreas di topo, sia a steady state che dopo trattamento con citochine con la conseguente induzione di apoptosi: secondo un consenso generale, questo modello sperimentale consente di riprodurre in vitro alcuni dei fenomeni che sono correlati all insorgenza del Diabete Mellito (DM). I nostri risultati dimostrano una notevole attivazione della espressione di diverse PARP, soprattutto nelle cellule beta, e suggeriscono quindi un loro possibile ruolo nella patogenesi del DM. Per converso, questi stessi dati dovrebbero consentire anche una ulteriore definizione delle funzioni biologiche e del ruolo fisiologico di queste proteine, Infine, questi dati suggeriscono il possibile utilizzo di inibitori delle PARP per applicazioni di Medicina Traslazionale al trattamento clinico del Diabete Mellito.