Effetti della Colina Alfoscerato sulla neurotossicità in un modello di malattia di Alzheimer

Alzheimer’s disease (AD) is the most common cause of dementia worldwide, characterized by extreme unmet needs and a huge disease burden. Cerebral atrophy, amyloid plaques and neurofibrillary tangles represent the main pathological characteristics of the AD brain. Despite remarkable research efforts to unravel pathophysiological mechanisms of AD, a disease-modifying therapeutic option is still today far from clinical practice, as numerous phase III clinical trials targeting amyloid-beta (Aβ) and other disease markers have failed to improve clinical outcomes of AD patients enrolled. The identification of reliable biomarkers that reflect disease progression is crucial to design disease-modifying therapies able to act at its earliest preclinical stage for better management of AD patients. Elevated levels of inflammatory markers in patients with AD and the identification of AD risk genes associated with innate immune functions suggest that inflammation holds a crucial role in AD pathogenesis, implying that immune pathways could represent therapeutic targets. Although inflammation is intended to be protective, an excessive inflammatory response can cause or contribute to tissue damage: neuroinflammation is to be considered as an inflammatory response in the CNS secondary to a neuronal insult and, in AD especially in the early stages, is a vicious cycle of glial trigger, release of proinflammatory factors and neuronal damage. The approach proposed in this work has been to focuses our interest on the molecule of α-GPC (alpha-glyceryl-phosphorylcholine), significantly effective in enhancing Ach synthesis and release, probably due to its ability to cross the blood brain barrier (BBB) and contribute to nerve cell/synaptic membrane reorganization. Considering the potential protective action of α-GPC on cholinergic neurotransmission, the first purpose of our study has been to evaluate both its effects on Aβ-induced neurotoxicity in an in vitro model and the potential neuroprotective capabilities of the molecule in an in vivo model of AD (3xTg- AD).

La malattia di Alzheimer (AD) è la causa più comune di demenza in tutto il mondo, caratterizzata dall'incapacità di soddisfare bisogni essenziali e da un enorme peso sociale. L'atrofia cerebrale, le placche amiloidi e i grovigli neurofibrillari rappresentano le principali caratteristiche patologiche del cervello AD. Nonostante i notevoli sforzi della ricerca volti a svelare i meccanismi fisiopatologici dell’AD, ad oggi un’opzione terapeutica in grado di modificare la malattia è ancora lontana dalla pratica clinica, poiché numerosi studi clinici di fase III mirati all’amiloide-beta (Aβ) e ad altri marcatori della malattia non sono riusciti a migliorare gli esiti clinici dell’AD nei pazienti arruolati. L’identificazione di biomarcatori affidabili che riflettano la progressione della malattia è fondamentale per progettare terapie modificanti la malattia in grado di agire nella sua fase preclinica più precoce per una migliore gestione dei pazienti con AD. Livelli elevati di marcatori infiammatori nei pazienti con AD e l’identificazione di geni di rischio di AD associati alle funzioni immunitarie innate suggeriscono che l’infiammazione riveste un ruolo cruciale nella patogenesi dell’AD, il che implica che le vie immunitarie potrebbero rappresentare bersagli terapeutici. Sebbene l’infiammazione abbia una funzione protettiva, un’eccessiva risposta infiammatoria può causare o contribuire al danno tissutale: la neuroinfiammazione è da considerarsi come una risposta infiammatoria del SNC secondaria ad un insulto neuronale e, nell’AD soprattutto nelle fasi iniziali, è un circolo vizioso di coinvolgimento gliale, rilascio di fattori proinfiammatori e danno neuronale. L'approccio proposto in questo lavoro è stato quello di focalizzare il nostro interesse sulla molecola di α-GPC (alfa-gliceril-fosforilcolina), significativamente efficace nel potenziare la sintesi e il rilascio di Ach, probabilmente grazie alla sua capacità di attraversare la barriera ematoencefalica (BBB) e contribuire alla riorganizzazione delle cellule nervose e delle membrane sinaptiche. Considerando la potenziale azione protettiva dell’α-GPC sulla neurotrasmissione colinergica, il primo scopo del nostro studio è stato quello di valutare sia i suoi effetti sulla neurotossicità indotta da Aβ in un modello in vitro, sia le potenziali capacità neuroprotettive della molecola in un modello in vivo di dC (3xTg-AD).