Il contesto immunitario del tumore al seno di tipo basale

In the present thesis, we investigated the role of cytotoxic CD8+ T cells in basal-like breast cancer, and the mechanisms of immune evasion. First, we have characterized the presence of exhausted CD8+ T cell populations at different exhaustion stages and valuated their prognostic value in basal-like breast cancer. Correlation analyses with clinical parameters, including tumor stage, genomic alterations, tumor mutational burden (TMB), and overall survival, provided insights into the potential clinical significance of these exhausted cell populations. Furthermore, we explored the prognostic role of 83 immune checkpoints, identifying PVRL3 as a negative prognostic factor in basal-like breast cancer. Subsequently, a comprehensive study aimed to unravel the mechanistic modulation of PVRL3, revealing its regulation by EZH2. Experimental approaches involving genetic ablation, overexpression, and EZH2-specific inhibitors demonstrated conclusively that EZH2 acts as a key regulator of PVRL3 expression. These findings shed light on the potential therapeutic implications of targeting the EZH2-PVRL3 axis. Overall, this research contributes to understanding the intricate molecular mechanisms underlying immune checkpoint regulation in basal like breast cancer. The identification of PVRL3 as a negative prognostic factor and the elucidation of its regulatory relationship with EZH2 open avenues for the development of targeted therapies, particularly in cases where PVRL3 dysregulation is associated with unfavorable prognoses.

Nella presente tesi, abbiamo indagato il ruolo delle cellule T citotossiche CD8+ nel cancro al seno di tipo basale e i meccanismi di evasione immunitaria. Inizialmente, abbiamo caratterizzato la presenza di popolazioni esaurite di cellule T CD8+ in diverse fasi di esaurimento e valutato il loro valore prognostico nel cancro al seno di tipo basale. Analisi di correlazione con parametri clinici, tra cui stadio tumorale, alterazioni genomiche, carico mutazionale tumorale (TMB) e sopravvivenza complessiva, hanno fornito indicazioni sulla potenziale importanza clinica di queste popolazioni cellulari esaurite. Inoltre, abbiamo esplorato il ruolo prognostico di 83 checkpoint immunitari, identificando PVRL3 come un fattore prognostico negativo nel cancro al seno di tipo basale. Successivamente, uno studio approfondito mirato a svelare la modulazione meccanica di PVRL3 ha rivelato la sua regolazione da parte di EZH2. Approcci sperimentali che coinvolgono l'ablazione genetica, la sovra-espressione e gli inibitori specifici di EZH2 hanno dimostrato in modo conclusivo che EZH2 agisce come un regolatore chiave dell'espressione di PVRL3. Questi risultati mettono in luce le potenziali implicazioni terapeutiche mirate all'asse EZH2-PVRL3. In generale, questa ricerca contribuisce a comprendere i complessi meccanismi molecolari alla base della regolazione dei checkpoint immunitari nel cancro al seno di tipo basale. L'identificazione di PVRL3 come un fattore prognostico negativo e l'elucidazione della sua relazione regolatoria con EZH2 aprono le strade per lo sviluppo di terapie mirate, in particolare nei casi in cui la disregolazione di PVRL3 è associata a prognosi sfavorevoli."