Ruolo dello scambiatore sodio-calcio 1 nell'ipertrofia cardiaca indotta da batteri

Pathological cardiac hypertrophy (CH) is a maladaptive response to an increased biomechanical stress and accompanies many forms of heart disease. The mechanisms underlying the maladaptive features of the hypertrophic response are under intense investigation and numerous remodelling processes develop with functional perturbation of [Ca2+]i. One of the key players for the maintenance of [Ca2+]i homeostasis in the heart is the sodium/calcium exchanger 1 (NCX1). Bacterial infections can potentially provoke CH, affecting directly or indirectly the intracellular [Ca2+]i homeostasis. In this study, we propose that NCX1 may be a critical player in triggering and progression of heart damages due to bacterial infections. Results obtained in our lab show that LPS, the main important endotoxin from Gram-negative bacteria, induces a hypertrophic response that is prevented by ciclosporin in ex vivo perfused heart, in primary cardiomyocytes and in heart-derived cell lines. In all systems used, we found significant NCX1 alterations after exposition to LPS 1 g/ml for 3 and 24 hours. In particular, LPS increased NCX1 expression (both at mRNA and protein level), having no effect on exchanger distribution within the cell. The increase in NCX1 protein to LPS was also observed in myocytes where exchanger expression was not regulated by endogenous promoter activity. Moreover, NCX1 expressing cells developed defects in calcium handling after LPS exposure, since the calcium entry into the cells through the reverse mode of NCX1 was significantly higher in stressed cells. In addition, we found that NCX1 is critical for the hypertrophic response to LPS, since the specific NCX1 inhibitor SN6 completely prevented it. When myocytes without endogenous NCX1 were used, the hypertrophic response to LPS was significantly blunted compared to control. Taken together, these results suggest that NCX1 can be considered as new druggable target to prevent detrimental heart response to bacteria infections.

L ipertrofia cardiaca (CH) in condizioni patologiche e un processo mal adattativo in risposta ad un aumentato stress biomeccanico e accompagna varie forme di malattie cardiache. I meccanismi alla base di questo processo patologico (argomento di studio di numerose ricerche) coinvolgono spesso perturbazioni funzionali nell omeostasi del [Ca2+]i. Uno dei principali regolatori del [Ca2+]i nel cuore e il trasportatore sodio/calcio 1 (NCX1). Le infezioni batteriche possono causare CH, alterando direttamente o indirettamente l omeostasi del [Ca2+]i. In questo studio abbiamo investigato l ipotesi che NCX1 sia determinante per l induzione e progressione dei danni cardiaci da infezioni batteriche. Risultati ottenuti nel nostro laboratorio hanno dimostrato che l LPS, la principale tossina dei Gram-negativi, induce CH che e contrastata da ciclosporina nei modelli dei cuori perfusi ex vivo, in cardiomiociti primari e in linee cellulari cardiache. In tutti i sistemi analizzati, abbiamo trovato alterazioni significative a carico di NCX1 dopo esposizione a 1 g/ml LPS per 3 e 24 h. In particolare, l LPS aumenta l espressione di NCX1 (mRNA e proteina) senza alterarne la distribuzione cellurare. L aumento della proteina NCX1 e stato osservato anche in miociti in cui l espressione dello scambiatore non era regolata dall attivita del promotore endogeno. In aggiunta, cellule esprimenti NCX1 hanno sviluppato difetti nel controllo del calcio intracellulare dopo esposizione a LPS, dato che l ingresso di calcio nella cellula via il reverse mode di NCX1 era significativamente elevato nelle cellule stressate. Abbiamo trovato anche che NCX1 e critico per la risposta ipertrofica da LPS, la quale era completamente bloccata dall inibitore specifico di NCX1 SN6. Infine, in miociti privi di NCX1 la risposta ipertrofica all LPS era significativamente attenuata. Questi dati suggeriscono che NCX1 sia un nuovo bersaglio farmacologico da considerare per la prevenzione del danno cardiaco da batteri.