Mathematical model of standard oral glucose tolerance test for characterization of insulin potentiation in health

Two new formulations, respectively denominated INT_M1 and INT_M2, of an integrated mathematical model to describe the glycemic and insulinemic responses to a 75 g oral glucose tolerance test (OGTT) are proposed and compared. The INT_M1 assumes a single compartment for the intestine and the derivative of a power exponential function for monophasic representation of gastric emptying rate profile. In the INT_M2, a nonlinear three-compartment system model is adopted to produce a more realistic, multiphase gastric emptying rate. Both models were implemented in a Matlab-based, two-step procedure for estimation of seven adjustable coefficients characterizing the gastric emptying rate and the incretin, insulin and glucose kinetics. Model behaviour was tested vs. data of mean plasma glucagon-like peptide 1 (GLP-1), glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), glucose and insulin concentrations provided by two different laboratories, where glycemic profiles observed during a 75 g OGTT were matched in healthy subjects (HC1- and HC2-group, respectively) by means of an isoglycemic intravenous glucose (I-IVG) infusion. Under the hypothesis of an additive effect of GLP-1 and GIP on insulin potentiation, our results demonstrated a substantial equivalence of the two models in matching the data. Model parameter estimates showed to be suitable markers of differences observed in the OGTT and matched I-IVG responses from the HC1-group compared to the HC2-group. Model implementation in our two-step parameter estimation procedure enhances the possibility of a prospective application for individualization of the incretin effect in a single subject, when his/her data are plugged in.

In questo lavoro di tesi vengono proposte due diverse formulazioni (INT_M1 e INT_M2) di un nuovo modello integrato per la descrizione delle risposte del sistema di regolazione glucosio-insulina alla somministrazione orale di glucosio (oral glucose tolerance test, OGTT). INT_M1 e INT_M2 si differenziano per la descrizione dell’assorbimento gastrointestinale adottata: un modello ad un compartimento ed una funzione empirica per il primo ed un modello a tre compartimenti non lineare per il secondo. L’implementazione del modello in ambiente Matlab, all’interno di una nuova procedura di stima parametrica a due passi, ha permesso l’ottimizzazione di parametri caratteristici dell’assorbimento gastro-intestinale e della cinetica del glucosio, dell’insulina e dell’incretina. Il comportamento del modello è stato testato mediante best-fit di dati medi, presi dalla letteratura, delle concentrazioni plasmatiche di glucosio, insulina, di GIP (glucose-dependent insulinotropic polipeptide) e GLP-1 (glucagon-like peptide 1) misurati in due gruppi di soggetti sani (HC-1 e HC-2) sottoposti ad un protocollo OGTT standard e, successivamente, ad un protocollo endovenoso caratterizzato dalla somministrazione di un eguale andamento temporale del glucosio (isoglycemic intravenous glucose, I-IVG, infusion). I due modelli sono stati confrontati per quanto riguarda la capacità di riprodurre il potenziamento dell’insulina indotto dall’incretina ovvero l’aumentata risposta insulinica che si osserva a seguito di un OGTT paragonata a quella dell’I-IVG. Nell’ipotesi di un’azione additiva del GIP e del GLP-1 sul potenziamento dell’insulina, i risultati hanno mostrato una sostanziale equivalenza dei due modelli nel riprodurre i dati. Inoltre, i parametri stimati sembrano essere buoni indicatori delle differenze osservate nei due gruppi di soggetti sani. Infine la procedura di stima messa a punto apre la strada a future applicazioni mirate all’individualizzazione dell’effetto incretina.