ASMA BRONCHIALE E RINITE ALLERGICA: RUOLO DEL RECETTORE ST2 SUI LINFOCITI T HELPER 2

Bronchial Asthma and Allergic Rhinitis: Role of ST2 receptor on T helper 2 lymphocytes. Introduction: T helper 2 (Th2) lymphocytes play an important role in the chronic inflammatory process concerning bronchial asthma and allergic rhinitis (1), regulating the production of some new cytokines, IL-17A and IL-33 with ST2 receptor, selectively expressed on the Th2 cells surface (2, 3), by the airway epithelium. IL-17A and IL-33 are involved in the Th2 cells-mediate induction of the bronchial and nasal mucosa inflammation, triggering the production of more inflammatory cytokines, including IL-31 (4). Materials and Methods: Plasma samples from allergic rhinitis, both asthma and rhinitis patients and control subjects were collected. These subjects were recruited for this study following pathophysiological history, preliminary interview, spirometry and Prick Test. Plasma concentrations of IL-31, IL-33 and IL-17A were measured by ELISA. Also, IL-17A, IL-31 and ST2 receptor were evaluated by flow cytometric analysis on peripheral blood mononuclear cells (PBMC) of some of these patients. After all, the in vitro activity of a steroidal drug, Beclomethasone Dipropionate (BDP) (10−8M e 10−7M), was evaluated on the intracellular cytokines IL-17A and IL-31 expression, together with ST2 receptor levels in PBMCs cultures. Results: IL-17A, IL-31 e IL-33 plasma levels were significantly higher in patients with allergic rhinitis and in those with both asthma and rhinitis than in control subjects. Flow cytometer data show that the expression of the intracellular cytokines IL-31 and IL-17A were increased in all patients categories compared to controls. At the same time, ST2 receptor expression levels, on T cells surface of these same patients, were significantly lower than those in control subjects. Finally, has been observed that BDP substantially decreases intracellular levels of IL-17A and IL-31 cytokines in PBMCs of these patients compared to baseline. Rather, the ST2 receptor surface expression was increased in a dose-dependent manner and, significantly, at BDP concentration 10-7M. Conclusions: In the present study, the experimental data suggest that there is a correlation between higher levels of IL-17A, activation of IL-33/ST2 axis and increased concentration of IL-31 in bronchial asthma and allergic rhinitis and that these three new cytokines could therefore represent valid biomarkers evaluable in the pathogenesis and diagnosis of both diseases. At last, the results of this study supported the potential therapeutic approach by BDP in local and systemic inflammation control, of Th2 and Th17 immune response, in patients with inflammatory diseases of allergic airways. 1. Saenz S.A. et al. IL25 elicits a multipotent progenitor cell population that promotes T(H)2 cytokine responses. Nature. 2010;464(7293):1362-6. 2. Glück J. et al. Serum IL-33 but not ST2 level is elevated in intermittent allergic rhinitis and is a marker of the disease severity. Inflamm. Res. 2012;61:547-550. 3. Kamekura R. et al. The role of IL-33 and its receptor ST2 in human nasal epithelium with allergic rhinitis. Clin. Exp.Allergy. 2012;42(2):218-228. 4. Okano M. et al. Characterization of pollen antigen-induced IL-31 production by PBMCs in patients with allergic rhinitis. JACI. 2010;127(1):277-9.

Asma bronchiale e rinite allergica: ruolo del recettore ST2 sui linfociti T helper 2 Introduzione: Secondo recenti ricerche i linfociti T helper 2 (Th2) sono coinvolti nello stato infiammatorio cronico associato all'asma bronchiale e alla rinite allergica (1). Un ruolo importante nella patogenesi è stato attribuito alla produzione epiteliale di alcune nuove citochine, come l’IL-17A e l’IL-33 con il suo peculiare recettore ST2 espresso selettivamente sulle cellule Th2 (2,3). L’IL-17A e l’IL-33 sono implicate nell’indurre l’infiammazione Th2 dipendente della mucosa bronchiale e nasale innescando la produzione di altre citochine infiammatorie tra cui l’IL-31(4). Materiali e Metodi: Campioni di plasma sono stati raccolti da pazienti con rinite allergica, da pazienti con comorbidità asma/rinite e da soggetti controllo, reclutati per lo studio in seguito ad anamnesi fisiopatologica, intervista preliminare, spirometria e Prick Test. Le concentrazioni plasmatiche dell’IL-31, dell’IL-33 e dell’IL-17A sono state misurate con dosaggio ELISA. Inoltre, l’IL-17A, l’IL-31 e il recettore ST2 sono stati acquisiti e valutati mediante analisi al citofluorimetro sui PBMC isolati dal sangue periferico di alcuni dei suddetti pazienti. Infine, si è proceduto alla valutazione dell’attività in vitro di uno steroide, il Beclometasone Dipropionato (BDP) (10−8M e 10−7M), sull’espressione delle citochine intracellulari IL-17A e IL-31 in associazione con il recettore ST2 in colture di PBMCs. Risultati: È stato osservato che i livelli plasmatici di IL-17A, IL-31 e IL-33 sono aumentati in maniera statisticamente significativa sia nei pazienti con rinite allergica che nei pazienti con comorbidità asma/rinite rispetto ai controlli. I dati ottenuti dall'analisi al citofluorimetro hanno rivelato incrementi statisticamente significativi di espressione delle citochine intracellulari IL-17A e IL-31 in ognuno dei gruppi di pazienti allergici rispetto al gruppo controllo. Allo stesso tempo, i livelli di espressione del recettore ST2 sulle cellule degli stessi pazienti sono risultati considerevolmente più bassi rispetto ai controlli. Infine, è stato osservato che il BDP riduce significativamente i livelli intracellulari di IL-17A e di IL-31 nei PBMCs di questi pazienti in confronto alla baseline e che, per quanto riguarda invece l’espressione del recettore ST2 sulla membrana delle cellule T, è stato riscontrato un aumento dose-dipendente, che diventa significativo alla concentrazione di BDP 10-7M. Conclusioni: In base ai dati sperimentali ottenuti, si è potuto quindi concludere che esiste una correlazione tra l’aumento di IL-17A, l’attivazione dell’asse IL-33/ST2 e l’incremento di IL-31 nell’asma bronchiale e nella rinite allergica e che queste tre nuove citochine potrebbero quindi rappresentare dei validi biomarcatori valutabili per la patogenesi e per la diagnosi di asma e rinite. Infine, i risultati di questo studio hanno supportato il potenziale approccio terapeutico mediante l’impiego di BDP nel controllo dell’infiammazione locale e sistemica, generata dalla risposta immunitaria Th2- e Th17-mediata, in pazienti con malattie infiammatorie allergiche delle vie aeree. 1. Saenz SA et al. IL25 elicits a multipotent progenitor cell population that promotes T(H)2 cytikine responses. Nature. 2010;464(7293):1362-6. 2. Glück J. et al. Serum IL-33 but not ST2 level is elevated in intermittent allergic rhinitis and is a marker of the disease severity. Inflamm. Res. 2012;61:547-550. 3. Kamekura R. et al. The role of IL-33 and its receptor ST2 in human nasal epithelium with allergic rhinitis. Clin. Exp.Allergy. 2012;42(2):218-228. 4. Okano M. et al. Characterization of pollen antigen-induced IL-31 production by PBMCs in patients with allergic rhinitis. JACI. 2010;127(1):277-9.