MOLECULAR HETEROGENEITY AND PROGNOSTIC IMPLICATIONS OF SYNCHRONOUS ADVANCED COLORECTAL NEOPLASIA

Background and Aim. It is uncertain whether synchronous colorectal cancers (S-CRC) develop through a preferential carcinogenetic pathway and whether they have a poorer prognosis. Since microsatellite unstable tumors (MSI) might act as a bias when assessing methylation and outcome of S-CRC, we analysed for synchronous neoplasia and for disease-specific survival (DSS) a large series of CRC systematically characterized by BRAF and MS status. Patients and Methods. 881 patients consecutively resected for CRC and perioperatively investigated with complete colonoscopy, were included in the study. For each patient, demographic and clinico-pathological records were retrieved and DSS was retrospectively assessed. All cancers were screened for MSI by BAT 26/BAT25 mononucleotide analysis. MSI tumors had the MMR protein defect identified at immunohistochemistry (IHC) and were tested for germline mutation of the corresponding gene. All tumors were also analysed for BRAF c.1799T>A mutation. Results. S-CRC was associated with stage IV (p=0.01) and with HNPCC (p<0.001), but only MSS S-CRC accounted for the association with metastatic CRC (p=0.001). BRAF mutation was associated with sporadic MSI CRC (p<0.001) but not with S-CRC (p=0.96). S-CRC did not affect DSS in patients with MSI CRC (HR 0.74; 95%CI 0.09-5.75; p=0.77). Conversely, S-CRC (HR 1.82; 95%CI 1.15-2.87;p=0.01), as well as synchronous advanced adenoma (HR 1.81; 95%CI 1.27-2.58; p=0.001), and BRAF c.1799T>A mutation (HR 2.16; 95%CI 1.25-3.73; p=0.01) were stage-independent predictors of death related to MSS CRC. Conclusions. Microsatellite-stable CRC have a worse prognosis if S-CRC, or even a synchronous advanced adenoma, is diagnosed. Neither the occurrence of multiple MSS advanced neoplasia nor their enhanced aggressiveness are mediated by an epigenetic field effect. Surveillance and therapeutic protocols for MSS CRC should take into account the prognostic burden of synchronous advanced colorectal neoplasms.

Introduzione e scopo. In letteratura molte ipotesi sono state formulate sull’insorgenza dei tumori sincroni del colon retto (S-CRC). Infatti, non è ancora del tutto chiaro se questo tipo di malattia sviluppa attraverso un particolare pathway molecolare legato ad una elevata suscettibilità della mucosa colica a divenire neoplastica e se a livello clinico evidenzia una prognosi peggiore. Dal momento che i tumori con instabilità dei microsatelliti (MSI) possono costituire un bias nel valutare la presenza di metilazione e l’andamento clinico dei S-CRC, abbiamo analizzato per neoplasia sincrona e per disease-specific survival (DSS), una ampia casistica di CRC caratterizzata per la mutazione di BRAF e per lo stato dei microsatelliti. Pazienti e Metodi. Nello studio sono stati arruolati 881 pazienti consecutivi, i quali sono stati sottoposti a resezione del cancro del colon e hanno eseguito a livello perioperatorio una colonscopia completa. Per ogni paziente, i dati demografici e clinico-patologici sono stati recuperati e il DSS è stato valutato in modo retrospettivo. Tutti i tumori sono stati sottoposti a screening per MSI, per identificare pazienti con HNPCC, mediante l’analisi di marcatori mononucleotidici come BAT 26 e BAT25. Nei tumori con instabilità dei microsatelliti, il difetto proteico è stato individuato mediante immunoistochimica (IHC) e successivamente sono stati testati per la mutazione germinale del gene corrispondente. Inoltre, tutti i tumori sono stati anche analizzati per la mutazione di BRAF c.1799T> A. Risultati. Il S-CRC è stato associato con lo stadio IV (p = 0.01) e con l’HNPCC (p <0.001), ma solo i casi MSS S-CRC sono più frequentemente metastatici (p = 0.001). La mutazione di BRAF c.1799T> A era associata con gli MSI CRC sporadici (p <0.001), ma non con i S-CRC (p = 0.96). I cancri sincroni non cambiano il miglior DSS dei pazienti con MSI CRC (HR 0.74, 95% CI 0.09-5.75, p = 0.77). Viceversa, i MSS S-CRC (HR 1.82, 95% CI 1.15-2.87, p = 0.01), così come un tumore MSS e la presenza di un adenoma avanzato (sincrono adenoma avanzato) (HR 1.81, 95% CI 1.27-2.58, p = 0.001), e la mutazione di BRAF c.1799T> A (HR 2.16, 95% CI 1.25-3.73, p = 0.01) risultano essere variabili predittori di un aumentato rischio di morte indipendenti dallo stadio di malattia. Conclusioni. I MSS S-CRC evidenziano una prognosi peggiore, e lo stesso vale per la presenza di un sincrono adenoma avanzato. Dallo studio emerge che né la presenza di multiple avanzate neoplasie in tumori MSS né la loro maggiore aggressività sono mediati da un effetto epigenetico. Per cui la sorveglianza e i protocolli terapeutici per i pazienti con un MSS CRC dovrebbero tener conto del peso prognostico dato dalla presenza di neoplasie sincrone avanzate del colon-retto.