Coinvolgimento del sistema peptidergico centrale nocicettina/orfanina FQ, N/OFQ al recettore NOP nella modulazione del dolore e nei disturbi dell'umore: ansia e depressione

La Nocicettina/Orfanina FQ (N/OFQ) è un peptide endogeno non oppioide agonista dei recettori ORL1, attualmente chiamati recettori NOP. N/OFQ e il NOP sono altamente espressi nel sistema nervoso centrale (SNC), in particolare nelle strutture coinvolte nei processi emozionali (ponte, corteccia frontale). La Nocicettina è coinvolta in molti sistemi e funzioni biologici integrati a livello periferico, spinale e sopraspinale; nel SNC, questo peptide ha infatti un'importante influenza sulla risposta ad ansia e stress, apprendimento e memoria, locomozione, alimentazione, ricompensa e dolore. Su questa base, lo scopo della mia tesi di dottorato è stato quello di: a) studiare l'azione della nocicettina nell'analgesia indotta da paracetamolo, b) analizzare il comportamento ansioso dopo sviluppo di tolleranza all'effetto locomotorio e c) indagare il possibile coinvolgimento del sistema dopo esposizione a stress cronico moderato. In riferimento al punto a) abbiamo dimostrato che sia l'effetto analgesico del paracetamolo (400 mg/kg, i.p.), valutato con il test della piastra calda (1), che i cambiamenti dei livelli centrali di serotonina nel ratto, sono completamente revertiti dalla somministrazione di N/OFQ (10 nmol/rat, i.c.v.) e riportati ai livelli dei ratti trattati con paracetamolo dal pre-trattamento con l'antagonista selettivo del recettore NOP, [Nphe1,Arg14,Lys15]N/OFQ-NH2 (UFP-101) (20 nmol/rat, i.c.v.). Per quanto riguarda gli esperimenti sull'ansia (b), una doppia somministrazione intracerebroventricolare ha ridotto l'effetto sulla locomozione della nocicettina, favorendo lo studio del suo ruolo ansiolitico nel ratto, utilizzando due test specifici sui comportamenti legati all'ansia: elevated plus maze e conditioned difensive burying. UFP-101 ha ridotto in modo significativo l'effetto della N/OFQ in entrambi i test (2). Infine, per gli studi del punto c), i ratti sono stati sottoposti allo stress cronico moderato (SCM), un'esposizione cronica giornaliera dell'animale ad una sequenza inevitabile di lievi stimoli stressanti che determina, dopo alcune settimane, un comportamento simil-depresso (anedonia) caratterizzato da una diminuzione del consumo di una soluzione "gratificante" contenente 1% di saccarosio (3). L'UFP-101, somministrato i.c.v. ripetutamente per 21 giorni (5, 10 and 20 nmol/rat, i.c.v.), è in grado di revertire, già a partire dalla prima settimana di trattamento e in modo dose-dipendente, la riduzione del consumo di saccarosio indotta dal SCM. Questo effetto è confermato anche dai dati ottenuti nel test del nuoto forzato (FST). L'imipramina (IMI, 15 mg/kg), farmaco antidepressivo di riferimento, è stata somministrata i.p. per 21 giorni, ed ha prodotto effetti comportamentali simili a quelli dell'UFP-101. Il trattamento con UFP-101 o IMI, inoltre, ha ripristinato, fino ai livelli basali, anche le azioni biochimiche prodotte dallo SCM quali l'incremento dei livelli di corticosterone sierico, le alterazioni del rapporto tra 5-HIAA e 5-HT a livello della corteccia frontale e del ponte. Infine, ripetute co-somministrazioni di N/OFQ (5 nmoli/ratto, dal 12° al 21° giorno) prevengono completamente gli effetti comportamentali e biochimici dell'UFP-101 (10 nmoli/ratto). L'esposizione allo SCM non comporterebbe, invece, una riduzione dei livelli di mRNA o del peptide del fattore neurotrofico brain-derived neurotrophic factor (BDNF) nell'ippocampo in confronto con l'animale non stressato. Questi risultati forniscono un supporto all'ipotesi secondo la quale il recettore NOP possa rappresentare un candidato target per lo sviluppo di nuove terapie in campo neurologico, come nocicezione, ansia e depressione. Bibliografia: 1. M. Sandrini et al., Eur J of Pharmacol 2005, 507, 43-48. 2. G. Vitale et al., Peptides 2006, 27, 2193-2200. 3. P. Willner, Trends Pharmacol Sci 1991, 12, 131-136.