The role of mitochondrial dysfunction in Huntington's disease: pathogenesis and its relation with striatal Rhes protein

La corea di Huntington (HD) è una malattia neurodegenerativa letale ed ereditaria. Essa si sviluppa in seguito ad una singola mutazione sul gene che codifica per la proteina huntingtina (Htt). La Htt mutata (mHtt) presenta all'N-terminale una coda poliglutamminica più lunga della forma wild-type e questo la rende prona all'aggregazione e citotossica. La mHtt può ostacolare la funzionalità cellulare a vari livelli e, in particolar modo, è stato dimostrato che l'espressione della mHtt si accompagna ad un'alterazione dell'attività mitocondriale. Nonostante il gran numero di studi sull'argomento non è ancora stato chiarito se questo danno sia la causa primaria della morte neuronale o semplicemente un effetto secondario dello stress indotto dalla mHtt. Al fine di ottenere evidenze a sostegno dell'una o dell'altra ipotesi, è stata fatta un'analisi a largo raggio sulla funzionalità mitocondriale nell'handling del Ca2+ e nella respirazione in vari modelli di HD, sia cellulari sia animali. Si è osservato che nelle cellule striatali esprimenti mHtt i mitocondri mantengono inalterata la loro respirazione basale e il loro potenziale di membrana nonostante la mHtt indebolisca l'attività della catena di trasporto degli elettroni. L'espressione del solo N-terminale della mHtt, ossia la sua porzione più tossica, causa un aumento di morte cellulare che non sembra correlare con un danno a livello mitocondriale. Inoltre, fin da una fase presintomatica della malattia, i mitocondri isolati da cervello di topi HD si dimostrano più resistenti nei confronti dell'induzione della transizione di permeabilità, presumibilmente come forma di adattamento allo stress cellulare procurato dall'accumulo di mHtt. Queste osservazioni portano ad ipotizzare che la mHtt di per sè non leda la funzionalità mitocondriale come effetto primario e che l'alterazione che si riscontra in alcuni modelli di HD sia, in effetti, una conseguenza del malfunzionamento di altri processi chiave nella cellula. Un ulteriore passo avanti nella caratterizzazione della disfunzione mitocondriale nella HD è stato fatto identificando la proteina striatale Rhes come possibile corresponsabile, insieme alla mHtt, di questo fenotipo. In precedenza è stato visto che questa proteina aumenta la citotossicità della mHtt attraverso meccanismi ancora da definire. In questo studio è stato dimostrato che la co-espressione della mHtt con Rhes porta ad una perdita di potenziale mitocondriale e ad aumentata suscettibilità allo stress ossidativo, laddove, invece, l'espressione delle due proteine singolarmente non sortisce alcun effetto.