Analisi del programma tollerogenico delle cellule soppressorie di origine mieloide

RIASSUNTO Le cellule tumorali sono in grado di modulare la reattività del sistema immunitario mediante un insieme di processi che regolano negativamente la risposta immunitaria. Questo processo è meglio noto come tolleranza immunologica. La chemioterapia antitumorale causa immunosoppressione ma favorisce anche l’attivazione di cellule effettrici del sistema immunitario sia, promuovendo la morte immunogenica delle cellule tumorali, che riducendo una componente cellulare fondamentale nella deregolazione della risposta immune indotta dal tumore. In questo lavoro abbiamo mostrato come il farmaco antimetabolita 5-fluorouracile induca un riduzione della popolazione mieloide soppressoria residente nella milza, attraverso una duratura azione che non influenza direttamente le cellule tumorali e che dipende integralmente dalla perturbazione della nicchia biologica condivisa dalle cellule CD8+ T central memory (TCM) e da un popolazione di cellule mieloidi attivate dal tumore, altamente proliferanti e dotate di una potente azione immunosoppressiva. L’eliminazione di questa nicchia mediante rimozione chirurgica della milza abroga completamente la tolleranza immunitaria indotta dal tumore. Inoltre, allo scopo di studiare i complessi meccanismi molecolari responsabili della funzione soppressoria delle MDSC, abbiamo caratterizzato la risposta purinergica P2-mediata indotta da ATP nelle cellule mieloidi, gettando le basi per una futura e approfondita indagine degli effetti mediati da questo messaggero extracellulare presente in elevate concentrazioni nel microambiente tumorale.