COMORBIDIÀ TRA CEFALEA ED EPILESSIA IN ETÀ EVOLUTIVA: ASPETTI CLINICI E ANALISI MOLECOLARE DEL GENE SCN1A

SOMMARIO L’emicrania e l'epilessia sono disordini neurologici frequenti e possono essere presenti in comorbidità. La patogenesi delle forme comuni di emicrania non è del tutto chiarita, mentre in diverse sindromi epilettiche è noto il ruolo fisiopatologico delle canalopatie. Anche una particolare forma di emicrania, l'emicrania emiplegica familiare, è dovuta a mutazioni di geni codificanti per canali ionici ed è spesso associata a crisi epilettiche. Lo scopo di questo studio è di analizzare, in un'ampia casistica di bambini e adolescenti cefalalgici (1795 soggetti), la comorbidità tra cefalea primaria ed epilessia idiopatica o criptogenetica e di valutare il ruolo del gene SCN1A nei soggetti con comorbidità. Tra i 1795 cefalalgici analizzati, vi erano 1775 soggetti con diagnosi di cefalea primaria (957 emicrania, 686 cefalea tensiva, 132 altre cefalee primarie) e 20 soggetti con diagnosi di cefalea secondaria. Sono stati individuati 56 soggetti con comorbidità. La prevalenza di epilessia idiopatica o criptogenetica o crisi epilettiche isolate è risultata del 3,1% (56/1795) nei cefalalgici e del 4,8% (46/957) negli emicranici. Nei soggetti con comorbidità, il rischio di epilessia era 3,2 volte superiore negli emicranici (46/56) rispetto ai soggetti con cefalea tensiva (10/56), senza differenze significative tra emicrania con e senza aura (p=0.89); i soggetti con epilessia avevano un rischio 4,5 volte maggiore di presentare emicrania rispetto alla cefalea tensiva. Nei casi con comorbidità, erano prevalenti le epilessie focali (43/56, 76,8%). Gli emicranici affetti da epilessie focali (36/56) avevano un rischio 3 volte superiore di presentare un’epilessia criptogenetica (27/36, 75%) rispetto ad un’epilessia idiopatica (9/36, 25%) (p = 0.003). Nell’emicrania con aura, l'esordio dell’epilessia precedeva quello dell’emicrania nel 71% dei casi, escludendo pertanto un ruolo causale dell’emicrania con aura nell’epilessia. Nei casi con comorbidità, gli emicranici non avevano un rischio aumentato di cefalea post-critica rispetto ai soggetti con cefalea tensiva (p=0.58). La cefalea post-critica era più frequente nei soggetti con epilessia temporo-occipitale criptogenetica (11/18, 61%) rispetto agli altri tipi di epilessia. La fotosensibilità (7/56, 12,5%) e la storia familiare positiva per epilessia (22/56, 39%) sono stati frequentemente riscontrati nei casi con comorbidità. Nessuno dei soggetti con comorbidità ha presentato migralepsy o cefalea ictale epilettica. In conclusione la comorbidità tra cefalea ed epilessia è frequente nei bambini e adolescenti e i nostri risultati confermano che vi è una forte associazione tra emicrania ed epilessia, senza differenze significative tra emicrania con e senza aura. L'emicrania è associata ad una maggiore prevalenza di epilessie focali, in particolare criptogenetiche. L'analisi della relazione clinica tra la cefalea (in particolare emicrania) e l'epilessia potrebbe contribuire alla comprensione dei meccanismi patogenetici di queste due condizioni, soprattutto quando presenti in comorbidità. Sono necessari ulteriori studi, basati sugli attuali criteri diagnostici di entrambi i disturbi. A nostra conoscenza, questo è il primo studio che ha valutato l'associazione tra i polimorfismi del gene SCN1A e la comorbidità tra cefalea primaria (in particolare l'emicrania) ed epilessia. Sono stati selezionati cinque polimorfismi esonici non sinonimi (c.1748A>T dell’esone 11; c.2656T>C dell’esone 15; c.3199A>G dell’esone 16; c.5771G> A dell'esone 26; c.5864T> C dell’esone 26) del gene SCN1A. La genotipizzazione dei polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) è stata effettuata in 49 pazienti con comorbidità e 100 controlli sani non emicranici utilizzando una tecnica nuova, l’High Resolution Melting (HRM). Dei cinque SNPs analizzati, solo il c.3199A> G dell’esone 16 è stato confermato come polimorfismo, mentre gli altri 4 SNPs non sono veri polimorfismi perché non sono stati trovati in nessuno dei 298 alleli (tra casi e controlli) esaminati, e pertanto non meritano di essere ulteriormente indagati. Non abbiamo trovato una differenza statisticamente significativa nella distribuzione dei genotipi del polimorfismo c.3199A>G dell’esone 16 tra casi e controlli; quindi i nostri risultati confermano che il polimorfismo c.3199A>G dell’esone 16 non è associato a fenotipi patologici nei soggetti con cefalea ed emicrania, analogamente a quanto riscontrato in altri lavori condotti su soggetti affetti da epilessia. Viene escluso un ruolo del gene SCN1A nella patogenesi della comorbidità tra cefalea primaria (in particolare l'emicrania) ed epilessia. Il gene SCN1A è un gene di primaria importanza nella patogenesi di diverse epilessie e sindromi epilettiche, e in questo campo deve essere ulteriormente indagato. L’analisi HRM potrebbe essere la nuova metodologia, più rapida ed efficace, per l'analisi molecolare del gene SCN1A. Lo sviluppo di protocolli diagnostica molecolare più efficienti e affidabili potrebbe consentire una più ampia valutazione del ruolo del gene SCN1A e di altri geni codificanti per canali ionici nelle diverse epilessie e sindromi epilettiche.