Sintesi organiche in reattori microfluidici

Il progetto di questa tesi di dottorato ha riguardato lo studio di nuove sintesi in microreattore di molecole di interesse farmaceutico ed è stato finanziato e svolto in collaborazione con Fabbrica Italiana Sintetici (FIS S.p.a), con sede a Montecchio Maggiore (Vicenza). Il lavoro svolto in questi anni di dottorato mi ha permesso di valutare le caratteristiche e le possibili applicazioni di una nuova classe di reattori, definiti comunemente microreattori (MR), ossia sistemi in cui le reazioni avvengono in modo continuo all’interno di una rete di canali di diametro inferiore a 1 millimetro. Tali dispositivi possono essere una risposta alla necessità, in questi anni ormai impellente, di sviluppare processi non invasivi per l’ambiente e allo stesso tempo economicamente vantaggiosi. I MR rappresentano una possibile soluzione a molti dei problemi operativi connessi all’utilizzo dei tradizionali dispositivi batch. Infatti, l’elevato rapporto area superficiale-volume garantisce un miglioramento della resa e della selettività delle reazioni dovute al miglioramento dell’efficienza del mescolamento e del controllo della temperatura. Lavorare con quantità ridotte di sostanze permette poi di condurre in relativa sicurezza anche sintesi finora evitate per la pericolosità dei reagenti impiegati. Nel presente lavoro di tesi è stata valutata l’applicabilità dei MR in reazioni che richiedono l’uso di reagenti pericolosi o instabili perché facilmente degradabili. L’uso di MR si è rivelato efficace nell’α-alogenazione selettiva del composto dicarbonilico 3,5-eptandione utilizzando cloruro di solforile (SO2Cl2) come agente clorurante. L’impiego di un dispositivo a flusso continuo riduce la pericolosità del processo perché l’SO2Cl2, agente tossico e altamente corrosivo, viene utilizzato in piccole quantità in un sistema confinato. Inoltre, l’uso di due MR in serie si è rivelato efficace nella riduzione della quantità di prodotto bis-alogenato generata. Un semplice dispositivo microfluidico, costruito a partire da un tubo in PTFE, si è rivelato efficiente nell’ottimizzazione del passaggio finale della sintesi di Midazolam, importante benzodiazepina ad azione ultrabreve utilizzata principalmente in campo anestetico. I risultati ottenuti sono stati raccolti in un brevetto la cui stesura è attualmente in corso. È stata inoltre studiata l’epossidazione in flusso continuo di substrati olefinici con diossirani generati in situ a partire da acetone ed Oxone. La reazione si è rivelata efficiente per epossidare una serie di olefine caratterizzate da una diversa reattività del doppio legame all’attacco elettrofilo del diossirano. Durante il dottorato è stata anche sviluppata una tecnica per la progettazione e realizzazione di MR in tempi brevi e con attrezzature facilmente reperibili. I MR da noi realizzati sono dispositivi ibridi in vetro e materiale polimerico realizzati con litografia ottica basata su un processo di fotopolimerizzazione in cui la rete di microcanali disegnata su una maschera viene trasferita al materiale polimerico fotosensibile mediante esposizione a luce UV. La tecnica riportata in letteratura per la costruzione di tali MR è stata da noi migliorata sviluppando un sistema nuovo di connessione dei microcanali con i sistemi di distribuzione dei fluidi. Sono state inoltre sviluppate architetture opportune che hanno permesso di confinare reagenti e solidi all’interno del microreattore a fini catalitici. I reattori così costruiti sono stati impiegati per condurre alcune reazioni modello di ossidazione con ossigeno singoletto (1O2) che è stato generato in situ utilizzando come fotosensibilizzatori derivati fullerenici sia in fase omogenea sia in fase eterogenea. I risultati ottenuti in quest’ultimo studio di fotoossidazione sono stati raccolti nell’articolo: Donnola, P.; Carofiglio, T.; Maggini, M.; Rossetto, M.; Rossi, E.; “Fullerene-Promoted Singlet Oxygen Photochemical Oxygenation in Glass-Polymer Microstructured Reactors” pubblicato su Advanced Syntheis and Catalysis (2008, 350, 2815-2822).