Il rischio di torsione di punta da farmaci antibatterici: un approccio farmaco-epidemiologico

SOMMARIO La Torsione di Punta (TdP) conseguente al prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogramma è una delle reazioni avverse a farmaci di maggior interesse nel campo della ricerca clinica e di base. Un approccio multidimensionale volto ad integrare le diverse competenze è oramai riconosciuto e condiviso a livello internazionale per una corretta valutazione del rischio, sia per le molecole in fase di sviluppo che per i farmaci già in commercio. Nonostante la TdP sia in gene un fenomeno autolimitantesi, in talune circostanze, essa può sfociare in fibrillazione ventricolare e conseguente morte cardiaca improvvisa. Pertanto, anche un medicinale che abbia un rischio estremamente basso può non essere accettabile qualora i suoi benefici non siano ben studiati o esistano alternative terapeutiche più sicure. Considerate le premesse, il progetto di ricerca presentato in questa tesi si è prefisso l’obiettivo di valutare criticamente, tramite un approccio farmaco-epidemiologico, le dimensioni ed il rischio di TdP da farmaci antibatterici. La scelta di questa classe terapeutica nasce dalla rilevanza e dalle implicazioni pratiche di una classe farmacologica da tempo nota per un utilizzo non sempre corretto, sia a livello nazionale che internazionale. Recentemente l’Agenzia Italiana del FArmaco (AIFA) ha intrapreso una campagna di sensibilizzazione all’uso consapevole e razionale degli antibiotici. Inoltre, anche a livello Europeo, attività di sorveglianza e campagne mediatiche hanno raggiunto ampia diffusione. Nella prima parte della tesi (Capitolo 1. Introduzione), verranno descritti gli aspetti farmacologici e regolatori della TdP indotta da farmaci, delineando l’importanza di una strategia multidisciplinare nella valutazione globale del rischio. La comprensione dei meccanismi molecolari e della complessità di fattori che entrano in gioco nella genesi della TdP sono di fondamentale importanza per comprendere il razionale scientifico alla base del percorso di ricerca. Nella seconda parte della tesi (Capitolo 2. Le dimensioni del problema), verrà approfondito l’impatto della TdP nella popolazione generale, analizzando l’esposizione a farmaci antibatterici. La letteratura scientifica è stata raccolta, analizzata e strutturata sulla base di criteri predefiniti che hanno portato a stilare un elenco di composti a rischio. Tali farmaci sono stati successivamente oggetto di indagini di farmaco-utilizzazione, tramite l’impiego di metodiche ad hoc per confrontare il trend temporale nei consumi tra popolazioni numericamente differenti. Più precisamente, è stata analizzata la finestra temporale 1998-2005 in 14 paesi dell’Unione Europea partecipanti al progetto ESAC (European Surveillance of Antibacterial Consumption). Nella terza parte della tesi (Capitolo 3. Il contributo della farmacovigilanza), sono state analizzate le banche-dati internazionali contenenti segnalazioni spontanee di reazioni avverse a farmaci. Come fonte di informazioni è stato scelto il database dell’Agenzia Regolatoria Americana Food and Drug Administration (FDA). Tale archivio, noto come Adverse Event Reporting System (AERS), è pubblicamente accessibile e rappresenta, nel campo della farmacovigilanza, la fonte più ampia oggi disponibile. Inizialmente, è stata saggiata l’applicabilità alla banca-dati AERS di un metodo già validato in letteratura: il metodo caso/non-caso. Tale metodica ha consentito di identificare, da un punto di vista quantitativo, alcuni segnali precoci di rischio che devono necessariamente essere approfonditi ampliando la casistica ed i metodi di analisi. Una volta verificata l’applicabilità del metodo, nella quarta parte della tesi (Capitolo 4. Perfezionamento del segnale) ho focalizzato l’attenzione sulla classe farmacologica degli anti-infettivi. Per migliorare l’identificazione del segnale, è stato proposto un metodo qualitativo per l’analisi delle singole segnalazioni spontanee. L’integrazione dei due metodi ha portato a definire diversi segnali che sono stati discussi sulla base delle evidenze scientifiche disponibili. Nella parte conclusiva della tesi (Commento finale e prospettive), verranno sommariamente ripercorsi i principali risultati, discutendo le implicazioni e le prospettive a lungo termine del progetto di ricerca. L’approccio intrapreso e descritto nella tesi rappresenta, a sua volta, il punto di partenza per sviluppare modelli integrati di valutazione del rischio definendo, in ultima istanza, il profilo di sicurezza cardiaca dei diversi farmaci antibatterici.