New Insights In Experimental Esophageal Carcinogenesis

La malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) è un problema clinico di rilevanza mondiale. Influisce negativamente sulla qualità di vita dei pazienti e predispone alla metaplasia esofagea di tipo intestinale (Esofago di Barrett, EB), che è riconosciuta essere il principale fattore di rischio per lo sviluppo di adenocarcinoma esofageo (ACE). L'incidenza di ACE è aumentata drasticamente negli USA e paesi occidentali dalla metà degli anni Settanta per ragioni sconosciute, mentre la prognosi di ACE rimane infausta. Nello stesso periodo sono stati introdotti efficaci soppressori acidi per il trattamento della MRGE. Allo stato attuale queste terapie guidano la classifica dei farmaci più venduti al mondo con un mercato annuo di 8 miliardi di dollari. Alcuni Autori hanno collegato l'aumento nell'incidenza di ACE con l'ampia diffusione di soppressori acidi nella popolazione generale e tra i pazienti con MRGE(1). Il rischio di ACE nei pazienti con MRGE è troppo basso per giustificare una sorveglianza endoscopica. D'altro canto il follow up endoscopico per i pazienti con EB è generalmente accettato. Tuttora manca evidenza clinica sul miglior trattamento per BE al fine di rendere minimo il rischio di progressione neoplastica(2). Le varie terapie in uso, farmacologiche, chirurgiche ed endoscopiche, non hanno ancora dimostrato una chiara evidenza di beneficio di un trattamento sugli altri (capitolo 1). I modelli chirurgici sperimentali di carcinogenesi esofagea indotta da reflusso possono riprodurre negli animali da laboratorio la progressione a tappe dall'infiammazione all'ACE, attraverso il BE(3,4). Nel capitolo 2 viene fornita una descrizione dettagliata della tecnica microchirurgica in uso per il modello di carcinogenesi esofagea indotta da reflusso, al fine di aumentare la riproducibilità dei dati e minimizzare il numero di animali necessari per il set up sperimentale. Il capitolo 3 riporta i risultati di uno studio sugli effetti della MRGE cronica sul benessere animale. Le principali complicanze a breve e lungo termine vengono analizzate, così come l'importanza e il valore prognostico di due sistemi di valutazione del benessere basati su parametri clinici. Un esperimento time-course di MRGE cronica nel ratto viene presentato nel capitolo 4 con i risultati istologici e immunoistochimici per Cdx2(5)). Vengono descritti 2 tipi di lesioni metaplastiche: la metaplasia intestinale (EB) e il multi-layered epithelium (MLE). MLE consiste di diversi strati di cellule, da 4 a 7, che appaiono squamose basaloidi nella parte basale e colonnari nello strato superficiale. Per questo MLE è un epitelio ibrido nel quale sia l'epitelio squamoso che il colonnare coesistono e viene considerato un precursore di EB. Coerentemente con il proprio fenotipo, MLE esprime marcatori sia di differenziazione squamosa che colonnare(6). La presenza di MLE è stata associata a reflusso(1). Cdx2 è un fattore di trascrizione che regola l'espressione di molecole collegate alla differenziazione ed è coinvolto specificamente nel commitment delle cellule intestinali. La prevalenza dell'espressione di Cdx2 (vale a dire di EB e MLE) aumenta significativamente con il tempo, ad indicare una relazione tempo-dipendente tra l'insulto “chimico” e la gravità delle lesioni. L'espressione di Cdx2 de novo risulta essere un evento precoce nelle modifiche morfologiche secondarie a reflusso, in accordo con i risultati del gruppo di Pera(7), che descrive positività per Cdx2 nello strato di cellule basali in vicinanza di ulcere esofagee già dalla sedicesima settimana dopo l'intervento. Il capitolo 5 dimostra la presenza sia di esophagitis cystica profunda, che di metaplasia e ACE nel modello in uso. L'esophagitis cystica profunda è stata definita come una lesione mucinosa altamente differenziata di comune riscontro a livello dell'anastomosi chirurgica(8). Questa lesione deve essere considerata di natura infiammatoria, secondaria all'atto chirurgico. Il capitolo fornisce un autorevole parere esterno che sia la metaplasia intestinale (EB) che veri ACE possono essere ottenuti utilizzando il nostro modello di reflusso indotto chirurgicamente. Il capitolo 6 è uno studio sperimentale sugli effetti del trattamento con inibitore di pompa protonica (PPI) nel modello sperimentale di carcinogenesi esofagea. Coerentemente con i dati di letteratura, che riconoscono i PPI come farmaci molto efficaci nella guarigione delle ulcere, nel nostro studio la gravità delle ulcere è risultata inferiore nel gruppo trattato con il farmaco rispetto al placebo. Al contrario l'esophagitis cystica profunda è risultata più frequente tra gli animali trattati. L'interpretazione di queste lesioni come carcinomatose ci avrebbe portato a ritenere erroneamente che l'incidenza di cancro fosse più alta tra i trattati, mentre un effetto del farmaco sull'incidenza di carcinomi non è dimostrato nel nostro studio. I trattamenti chirurgici antireflusso e i farmaci soppressori acidi hanno l'indicazione clinica principale di controllare i sintomi nei pazienti con MRGE. La chirurgia antireflusso offre inoltre il vantaggio di ridurre sia il reflusso acido sia quello biliare, che hanno mostrato azione sinergistica nello sviluppo di EB(9). Al contrario i PPI sono soppressori acidi. L'effetto dei PPI nella prevenzione o nell'induzione di ACE nei pazienti con MRGE o EB è controverso. Esperimenti in vivo di reflusso trattato con PPI non hanno rilevato una riduzione nel rischio di adenocarcinoma(10-12). Tuttavia uno studio recente che utilizzava un modello di esofagoduodenostomia nel ratto e confrontava i pH del reflussato ha dimostrato che il reflusso alcalino aumenta il rischio di EB, displasia e EAC, mentre un pH basso esercita un effetto protettivo in presenza di succo duodenale(13). L'acido ha dimostrato avere effetti antiproliferativi in celllule epiteliali di Barrett non neoplastico coltivate in vitro ed è stato suggerito che la prescrizione di soppressori acidi non dovrebbe superare i dosaggi necessari per il controllo dei sintomi di MRGE(14). La secrezione acida gastrica è un meccanismo fisiologico complesso e finemente regolato da vie nervose, ormonali, paracrine e intracellulari. La gastrina, l'istamina e l'acetilcolina costituiscono i maggiori stimoli per la secrezione acida, che viene principalmente inibita dalla somatostatina e in misura minore dalla colecistochinina, dal peptide natriuretico atriale e dall'ossido nitrico(15). I PPI agiscono a livello della tappa finale della secrezione acida gastrica, inattivando la pompa protonica (H+/K+ ATPasi) nella cellula parietale. Di conseguenza, l'aumento del pH intragastrico rimuove il feedback negativo per la produzione di gastrina dalle cellule G. Nei pazienti con MRGE trattati cronicamente con PPI si sviluppa perciò un quadro di ipergastrinemia. Preoccupazione è stata espressa su un potenziale ruolo della gastrina nella carcinogenesi esofagea. Studi in vitro hanno suggerito che EB sia sensibile agli effetti proliferativi della gastrina attraverso il suo recettore CCK-2R(16). Recentemente è stato proposto un ruolo antiapoptotico per la gastrina nell'EB attraverso l'up-regulation di PKB/Akt in BE e il trattamento di campioni di EB con un antagonista per CCK-2R ha dimostrato di ridurre il livello di attivazione di PKB/Akt(17). Una più profonda comprensione degli effetti dei regolatori della secrezione acida potrebbe portare allo sviluppo di nuove strategie farmacologiche per trattare la malattia da reflusso.