Alterations of uromodulin biology and FJHN/MCKD syndrome

L’Uromodulina (Tamm-Horsfall protein) è una proteina che si trova normalmente in quantità abbondante nelle urine. Le mutazioni del gene che codifica l’Uromodulina (gene UMOD) sono associate con la Familiar Juvenile Hperuricemic Nefropathy (FJHN) e la Medullary Cystic Kidney Disease tipo 2 (MCKD2), che si manifestano con iperuricemia e gotta, ridotta escrezione frazionaria dell’acido urico, insufficienza renale cronica. L’eta’ di esordio è nell’infanzia per la FJHN, mentre la MCKD2 esordisce attorno ai 30 anni con ridotta concentrazione urinaria, iperuricemia, insufficienza renale cronica e si associa a cisti renali. FJHN/MCKD2 sono malattie autosomiche dominanti, con quadro istologico di nefropatia interstiziale. Alcuni autori le considerano una malattia unica. La maggior parte delle mutazioni di UMOD descritte in letteratura modificano uno dei 48 residui di cisteina. Queste mutazioni alterano la struttura terziaria causando accumulo intracellulare e conseguente disfunzione tubulare. Materiali e metodi: Abbiamo studiato 3 famiglie presentano il fenotipo della sindrome di FJHN/MCKD: nelle due prime famiglie una storia familare con una importante ricorrenza di iperuricemia e IRC, ma nella treza famiglia, nonostante, l'assenza della familiarità per patologia renale, la presenza dell'insufficienza renale e l'iperuricemia, hanno confermato la diagnosi della sindrome di FJHN/MCKD. L’analisi genetica è stata effettuata sulla DNA genoma, e tuuti gli esoni del UMOD gene, e HNF1B gene sono stati sequenziati. Risultati: Nella prima famiglia: l’analisi genetica evidenziava la presenza di due mutazioni missenso di UMOD, mai descritte precedentemente. Quindi il probando è eterozigote composto per due mutazioni: l’una UMODc 392 G>A Trp202Arg ereditata dalla madre affetta anch’essa da FJHN, l’altra UMODc 604 T>C Gly131Asp ereditata dal padre e presente anche nel fratello del probando, ambedue (padre e fratello) tuttavia asintomatici per questa malattia. Nella seconda e terza famiglia, non sono stati identificati mutazioni per UMOD gene, neanche per HNF1B gene. Conclusione: il caso clinico ci permette di acquisire nuove informazioni sulla patologia molecolare di UMOD: - è possibile trovare due UMOD mutazioni in un paziente affetto dalla sindrome FJHN/MCKD. -Sostituzione in residui non cisteinici sono in grado di indurre accumulo intracellulare di uromodulina e conseguentemente la nefropatia. -Varianti aminoacidiche che non causano l’accumulo di uromodulina, non causano la nefropatia ma potrebbero essere associate ad ipertensione, come recentamente evidenziato in altri lavori scientifici. - Le mutazioni del UMOD gene non sono l'unica causa della sindrome FJHN/MCKD.