Genetic variations in the MeCP2 3'UTR and in the ARX gene influence the pathogenesis of neurodevelopmental disorders

I disordini del neurosviluppo sono un gruppo di patologie viste nella pratica pediatrica, neurologica e genetica. Includono disordini eterogenei dal punto di vista clinico e genetico. Anche se il fenotipo clinico è noto, i meccanismi molecolari alla base di queste patologie non sono del tutto noti. MECP2 e ARX sono due geni fondamentali per il corretto sviluppo del cervello; variazioni di sequenza in questi geni sono responsabili rispettivamente della sindrome di Rett (RTT) e dell’ encefalopatia epilettica precoce (EIEE). Variazioni nella regione codificante di MECP2 sono responsabili del 90-95% dei casi di RTT classica e del 40-60% in quelli di RTT atipica. L’effetto di variazioni di sequenza nel lungo 3’UTR di MECP2 sull’eziologia della RTT non è noto. Questo progetto studia il possibile ruolo del 3’UTR di MECP2 attraverso l’analisi dell’ espressione delle due isoforme del gene, lo screening mutazionale del 3’UTR, predizioni in silico e studi funzionali utilizzando vettori con alterazioni di sequenza nel 3’UTR. I nostri risultati dimostrano che 22 pazienti RTT, negative all’indagine molecolare della porzione codificante del gene, hanno livelli di espressione variabili delle due isoforme. Lo screening della porzione prossimale del 3’UTR ha portato all’identificazione di due SNPs e due variazioni di cui una non nota in letteratura. Lo studio funzionale dimostra che variazioni di sequenza in questa regione non trascritta portano ad un aumento dell’ espressione della proteina reporter in cellule neuronali e non neuronali. Mutazioni nel gene ARX sono responsabili di un vasto spettro di disordini del neurosviluppo con e senza malformazioni. Inizialmente, solo espansioni dei tratti di polyalanina erano associate alla sindrome di Ohtahara. Lo screening molecolare della porzione codificante del gene ARX ha portato all’identificazione di due nuove punto mutazioni, in un dominio conservato della proteina, in tre pazienti con sindrome di Ohtahara confermando il ruolo patogenetico di questo gene. L’eziopatogenesi dei disturbi del neurosviluppo deve essere chiarite e altri studi saranno necessari per espandere le nostre conoscenze e per poter fornire un’ accurata diagnosi e counselling genetico