The Endocytic Adaptor DAB2 Controls : the Macrophage-Assisted Metastatic Process

Il processo metastatico è la causa principale della morte associata al cancro. Nondimeno, i meccanismi patofisiologici e molecolari che ne sono responsabili non sono ancora completamente conosciuti. La disseminazione di cellule maligne dal tumore primario a organi distanti è un processo a più fasi che richiede il distacco di cellule tumorali dal sito di origine, il rimodellamento della matrice extracellulare (ECM), la migrazione in vasi sanguigni o linfatici, la colonizzazione di un tessuto ectopico e la proliferazione. Negli ultimi anni, è stato dimostrato che le cellule immunitarie infiltranti il tumore sono determinanti per il rimodellamento della ECM e la progressione metastatica. In particolare, i macrofagi associati al tumore (TAM) sono in grado di inibire l’infiltrazione delle cellule T CD8+ e l’immunità antitumorale nei tumori primari e possono promuovere l’angiogenesi e la formazione di metastasi. Sebbene il numero di studi a supporto del ruolo pro-metastatico dei TAM stia rapidamente aumentando, i meccanismi molecolari attraverso i quali queste cellule agiscono non sono completamente noti. Un’analisi del profilo genico eseguita nel nostro gruppo su cellule mieloidi infiltranti diversi tipi di tumori murini ha mostrato una significativa up-regolazione di un pathway correlato all’endocitosi di specifici recettori della membrana plasmatica. Nel presente lavoro dimostriamo che nei TAM l’attivazione di questo specifico pathway è associata ad un aumento del numero di metastasi polmonari in diversi modelli di tumore murino. I nostri dati mostrano che durante la differenziazione dei macrofagi indotta da M- o GM-CSF viene attivata una specifica via endocitica. È interessante notare che in fette di tessuto tumorale e polmoni metastatici murini abbiamo trovato una up-regolazione della stessa via nei TAM che si trovano localizzati lungo il fronte di invasione tra il tumore e i tessuti sani. In questi TAM, l’attivazione del processo endocitico induce il rimodellamento della ECM e l’invasività delle cellule tumorali. Un’analisi di ‘gene set enrichment’ ci ha permesso di identificare il fattore trascrizionale coinvolto nella regolazione della via di attivazione. Mediante silenziamento genico, la modulazione della rigidità del substrato e saggi di immunofluorescenza abbiamo poi confermato il meccanismo di regolazione. Infine, nelle biopsie di pazienti con carcinoma mammario, abbiamo scoperto che l’attivazione di questa particolare via endocitica è correlata ad una prognosi sfavorevole in termini di metastasi linfonodali, vascolarizzazione del tumore, proliferazione delle cellule tumorali e sopravvivenza in assenza di malattia. I risultati ottenuti con questo lavoro ci permettono di proporre un nuovo ruolo per l’endocitosi nel processo metastatico assistito dai macrofagi. Inoltre, la via identificata rappresenta un nuovo potenziale marcatore prognostico per le pazienti con cancro al seno.