Effetto della funzionalità renale ed epatica sulla cinetica di disposizione dei farmaci e le interazioni farmacocinetiche conseguenti ad inibizione del metabolismo

RIASSUNTO In questo studio sono stati presi in considerazione gli aspetti farmacocinetici della disposizione metabolica e dell’interazione tra farmaci in caso di compromessa funzionalità d’organo. In particolare sono stati valutati: 1.l’effetto dell’insufficienza renale sul metabolismo epatico dei farmaci; 2.l’effetto dell’insufficienza epatica sulle interazioni farmacocinetiche dovute ad inibizione degli enzimi che metabolizzano i farmaci. 1- Obiettivi: L’effetto dell’insufficienza renale cronica (CRF) sulla farmacocinetica della lidocaina, un farmaco eliminato quasi esclusivamente tramite metabolismo epatico, è stato finora studiato solo nei pazienti sottoposti a regolare emodialisi. Il presente studio si è proposto due obiettivi: (a) esaminare l’effetto della CRF sulla cinetica di disposizione della lidocaina in pazienti sia sottoposti che non sottoposti ad emodialisi e (b) verificare in vitro se il plasma dei pazienti esaminati negli studi clinici o i metaboliti della lidocaina eventualmente accumulati in vivo, hanno un effetto inibitore sulla biotrasformazione del farmaco. Metodi: La cinetica di disposizione della lidocaina e dei suoi metaboliti farmacologicamente attivi, monoetilglicinaxilidide (MEGX) e glicinaxilidide (GX), è stata valutata in 30 soggetti dopo infusione endovenosa di 1 mg/kg di lidocaina. I soggetti sono stati divisi in quattro gruppi sulla base dei valori della clearance della creatinina (CLcr): gruppo 1, costituito da 15 soggetti sani con CLcr>80 ml·min-1 per 1,73 m2; gruppi 2 e 3, costituiti da 10 pazienti ciascuno, con insufficienza renale moderata (CLcr tra 30 e 60 ml·min-1 per 1,73 m2) e con grave insufficienza renale (CLcr< 30 ml·min-1 per 1,73 m2), rispettivamente; gruppo 4, costituito da 10 pazienti anurici in terapia emodialitica tre volte alla settimana. Sono stati inoltre effettuati degli esperimenti in vitro con microsomi epatici umani (HLM) al fine di valutare l’effetto del plasma dei soggetti esaminati e la possibile inibizione della formazione di MEGX da parte del GX. Risultati: Nei pazienti non sottoposti a dialisi, i parametri farmacocinetici della lidocaina sono risultati alterati in proporzione al grado di disfunzione renale, ma solo nei pazienti con grave insufficienza renale si sono riscontrate differenze statisticamente significative: la clearance è risultata dimezzata rispetto a quella dei controlli (6.01 ± 2.54 ml/min · kg vs. 11.87±2.97 ml/min · kg; P<0.001), e il tempo di dimezzamento (t1/2) approssimativamente raddoppiato (4.55 ± 1.71 h vs. 2.24 ± 0.55 h, P < 0.001). Nei pazienti sottoposti a dialisi, i parametri farmacocinetici sono risultati invece simili a quelli del gruppo di controllo. Non è stata osservata alcuna variazione del volume di distribuzione allo stato stazionario e dei livelli di MEGX nei quattro gruppi di studio, mentre i livelli di GX sono notevolmente aumentati, rispetto ai controlli (P<0.05), in tutti i gruppi di pazienti nefropatici. L’aggiunta del plasma di ciascuno dei soggetti esaminati nello studio clinico non ha prodotto nessun effetto inibitorio sulla biotrasformazione di lidocaina a MEGX in vitro. Il GX si è comportato come un inibitore competitivo della conversione di lidocaina a MEGX, ma la sua costante di inibizione apparente in vitro (52 ± 6 µmol/l) è risultata di due ordini di grandezza più grande delle sue concentrazioni in vivo. Conclusioni: I nostri risultati in vivo hanno implicazioni sia cliniche che metodologiche: (1) l’aggiustamento del dosaggio della lidocaina si rende necessario solo nei pazienti con grave insufficienza renale non sottoposti emodialisi; (2) i risultati degli studi che valutano l’effetto della CRF sulla disposizione metabolica dei farmaci possono essere considerati di validità generale solo se vengono analizzati sia pazienti sottoposti che non sottoposti a emodialisi. Le nostre osservazioni in vitro escludono la possibilità che alterazioni della disposizione metabolica della lidocaina siano il risultato dell’inibizione diretta degli enzimi metabolizzanti da parte di metaboliti accumulatisi o tossine uremiche. Sulla base dei risultati di recenti studi in vitro, l’ipotesi più probabile è che le tossine uremiche inibiscano l’espressione genica dei CYP epatici. 2- Obiettivi: L’inibizione in vivo del citocromo P450 (CYP) 1A2 da parte dell’inibitore reversibile fluvoxamina causa una riduzione della clearance dei substrati del CYP1A2, la cui entità diminuisce in proporzione al grado di disfunzione epatica, indipendentemente dalle caratteristiche cinetiche del farmaco coinvolto (clearance dipendente dal flusso o a capacità limitata). Un’importante questione rimane da valutare per appurare se questo è un fenomeno generale, ovvero se l’entità dell’inibizione decresce all’aumentare della disfunzione epatica indipendentemente dal meccanismo dell’inibitore (reversibile o irreversibile). Al fine di risolvere tale questione abbiamo valutato l’effetto della cirrosi epatica sull’inibizione della disposizione metabolica della chinina, substrato modello del CYP3A, da parte dell’inibitore quasi-irreversibile eritromicina. Metodi: Allo studio hanno preso parte 10 volontari sani e 20 pazienti cirrotici, di cui 10 pazienti con moderata disfunzione epatica (grado A di Child) e 10 pazienti con grave disfunzione epatica (grado C di Child). Il protocollo è stato condotto secondo uno studio a doppio cieco, randomizzato, ripartito in 2 fasi separate da un periodo di due settimane. In una fase, tutti i partecipanti hanno ricevuto placebo per 5 giorni; nell'altra essi hanno ricevuto tre dosi di 600 mg di eritromicina etilsuccinato, ogni 8 ore, per 5 giorni. A tutti i soggetti, il giorno 2, sono stati somministrati oralmente 500 mg di chinina solfato 1 ora dopo la dose di eritromicina (o placebo) della mattina. Le concentrazioni di chinina e 3-OH-chinina nel plasma e nelle urine sono state determinate mediante metodica HPLC, con detector fluorimetrico. Le concentrazioni di chinina libera sono state determinate in tutti i campioni di plasma ottenuti dallo studio clinico, mediante ultrafiltrazione. Risultati: Si è osservato che la co-somministrazione di eritromicina riduce la clearance della chinina nei volontari sani e nei pazienti con moderata disfunzione epatica (del 33% e del 30%, rispettivamente), mentre sembra non avere alcun effetto sulla clearance della chinina nei pazienti con grave insufficienza epatica. Inoltre l’eritromicina causa un marcato aumento della frazione di chinina libera, soprattutto nei pazienti cirrotici Child C, dove la frazione di chinina libera è più che raddoppiata. A differenza della clearance totale della chinina, la clearance della chinina libera è risultata significativamente ridotta (del 35%) anche nei pazienti con grave insufficienza epatica. Le clearance di formazione totale e libera della 3-OH-chinina sono risultate ridotte in grado simile (del 60% e del 75%, rispettivamente) in tutti e tre i gruppi di studio. Conclusioni: L’ effetto dell’eritromicina sulla clearance della chinina plasmatica totale è il risultato di due azioni opposte: inibizione dell’attività metabolica intrinseca del fegato e aumento della concentrazione di chinina libera nel plasma. Nei pazienti cirrotici Child C, l’effetto inibitorio sulla clearance intrinseca risulta completamente mascherato dall’aumento della concentrazione di chinina libera. Il fatto che la clearance della chinina libera e la clearance di formazione della 3-OH-chinina siano inibite in misura assai simile nei controlli e nei pazienti cirrotici indica che l’effetto degli inibitori irreversibili è indipendente dallo stato di funzionalità epatica.