Role of Arginase 1 and Nitric Oxide Synthase 2 as enzymatic mediators of the immunosuppressive activity in tumor-infiltrating myeloid derived suppressor cells

Le MDSC rappresentano un’importante popolazione immunoregolatoria coinvolta nella generazione di un microambiente tumorale permissivo, in grado di favorire l’instaurarsi, la crescita e la diffusione del tumore. Le MDSC sono fisiologicamente presenti nell’organismo dove, in caso di infezione o infiammazione si espandono transitoriamente allo scopo di limitare risposte immunitarie eccessive e quindi di evitare danni ai tessuti. Durante la crescita del tumore, le cellule tumorali secernono fattori solubili in grado di indurre l’accumulo delle MDSC e l’acquisizione del loro fenotipo soppressivo. Tra i diversi meccanismi utilizzati dalle MDSC per svolgere le loro funzioni, il metabolismo dell’aminoacido L-arginina sembra avere un ruolo fondamentale nell’alterazione del microambiente tumorale e nella generazione di linfociti T effettori incapaci di generare un’adeguata risposta anti-tumorale. In questo lavoro è stato studiato il coinvolgimento degli enzimi ARG1 e NOS2 nell’attività delle MDSC durante lo sviluppo tumorale. Le MDSC sono note per la loro complessità sia fenotipica che funzionale ed ormai è chiaro che queste caratteristiche possono essere plasmate da molti stimoli differenti. In questo lavoro, infatti, è stato dimostrato che durante la sua crescita il tumore è in grado di “educare” le MDSC. Abbiamo inoltre mostrato che ARG1 e NOS2 sono fondamentali non solo per la soppressione in vivo dei linfociti T ma anche per l’ espansione delle MDSC. Risulta inoltre evidente come il metabolismo di L-arginina mediato da ARG1 e NOS2 sia cruciale nella per la diffusione delle cellule tumorali e per il processo metastatico. Infatti la deplezione di anche uno solo di questi due enzimi provoca una riduzione del 50-75% nel numero di metastasi polmonari. Infine, abbiamo dimostrato come l’effetto mediato da un nuovo farmaco, AT38, sia dovuto, almeno in parte, alla riduzione di ARG1 e NOS2 e come questo sia sufficiente a migliorare l’efficacia di approcci terapeutici, quali il trasferimento adottivo. I dati riportati in questa tesi rappresentano quindi una solida evidenza del fatto che ARG1 e NOS2 possano rappresentare un rilevante bersaglio terapeutico in grado di aumentare l’efficacia delle terapie anti-tumorali.