Correlazione gentotipo-fenotipo in pazienti affetti da cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro portatori di mutazioni di geni codificanti per le proteine di giunzione intercellulare

Introduzione: la Cardiomiopatia Aritmogena del Ventricolo Destro (Arrythmogenic Right Ventricular Cardiomyopaty: ARVC) è una malattia ereditaria del muscolo cardiaco, spesso familiare, caratterizzata da un’atrofia miocardica progressiva con sostituzione fibro-adiposa. Il coinvolgimento ventricolare destro è predominante e più evidente ma anche il ventricolo sinistro viene colpito dalla malattia in maniera significativa. Clinicamente si manifesta con aritmie ventricolari che possono portare anche a morte improvvisa. Una recente classificazione molecolare definisce l’ARVC una “Cardiomiopatia delle giunzioni intercellulari” o “Cardiomiopatia Desmosomiale”, dato che i geni-malattia codificano per proteine delle giunzioni intercellulari (desmosomi e giunzioni adherens) con rimodellamento dei dischi intercalari, così da rendere i miociti più suscettibili allo stress parietale con morte miocellulare e sostituzione fibroadiposa . Gli studi di correlazione genotipo- fenotipo finora eseguiti hanno esaminato il fenotipo dei pazienti portatori dei vari geni malattia, senza tuttavia paragonare gli aspetti clinici di pazienti portatori di mutazioni genetiche a carico di geni diversi. Scopo dello Studio: lo studio si propone di eseguire una correlazione genotipo- fenotipo in soggetti affetti e nei familiari non affetti dalla malattia, portatori di mutazioni di geni che codificano per le proteine desmosomiali finora identificati nella nostra casistica (Plakofillina-2: PKP2; Desmogleina-2: DSG2; Desmoplachina: DSP) Materiali e Metodi: abbiamo studiato le famiglie di 38 probandi affetti da ARVC per un totale di 257 soggetti (128 femmine e 129 maschi età media 35±18 anni). I soggetti analizzati sono stati suddivisi in 3 gruppi in base alla alterazione genetica individuata (PKP2, DSP e DSG2); un quarto gruppo comprendeva pazienti portatori di una mutazione multipla (MM). Sono stati raccolti i dati relativi alla prima visita e all’ultima visita di follow-up. Il protocollo di studio prevedeva l’anamnesi personale e familiare, l’ecocardiografia mono e bidimensionale color Doppler, l’elettrocardiogramma di base, i SAECG (potenziali tardivi ad alta risoluzione), l’ECG Holter delle 24h. In casi selezionati si acquisivano i dati di Risonanza Magnetica Cardiaca. Risultati: un totale di 170 (51%) soggetti è risultato essere portatore di mutazione genetica. Si trattava di mutazioni della DSP (n.59), PKP2 (n. 46), DSG2 (n.37) e di doppie mutazioni (MM= n.28). Una diagnosi clinica con i criteri della Task Force era possibile nel 48% dei soggetti con mutazione, con una netta prevalenza maschile (M/F 2,8/1). L’analisi dei dati clinico- strumentali mostrava alla prima visita una maggiore estensione della malattia, in termini di dilatazione del ventricolo destro e di interessamento del ventricolo sinistro, nei soggetti portatori di mutazione PKP2 e MM. Durante il follow up i pazienti con mutazione DSP mostravano una maggiore progressione della malattia in particolare a carico del ventricolo sinistro. L’analisi di sopravvivenza non mostrava differenze significative nei pazienti portatori di mutazioni dei diversi geni. Conclusioni: I dati ottenuti evidenziano delle caratteristiche gene- specifiche dell’ARVC in particolare al grado di dilatazione del ventricolo destro e del coinvolgimento ventricolare sinistro. Tuttavia la prognosi non sembra essere diversa nei portatori di mutazioni di geni diversi. Pertanto al momento attuale la caratterizzazione genetica non modifica l’approccio clinico- diagnostico e la stratificazione del rischio nei pazienti. La diversa espressione clinica della malattia in famiglie portatrici della stessa mutazione suggeriscono che il fenotipo è in larga misura influenzato anche da fattori ambientali.